リンパ管腫症の発症因子および病態の解明

• 研究課題/領域番号: 16K10023
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 小関 道夫 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (60444303)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 血管腫 / リンパ管腫 / リンパ管疾患 / 小児科 / 血管 / リンパ管 / リンパ管新生 / リンパ管腫症 / 新規治療薬 / 臨床

研究成果の概要

リンパ管奇形の中に紡錘型細胞を持つ予後不良な新しい疾患がある。これらの疾患は、まだ不明な点が多く、研究が必要である。我々はこれらの疾患患者の病態を解明するため、遺伝学的解析及び、サイトカイン、細胞解析を行った。サイトカインについては、８つのバイオマーカー候補が検出され国際誌に報告した（Pediatric Blood Cancer）。またエクソーム解析を用い、NRAS遺伝子変異を同定した。さらにNRASに着目したcell free DNA解析や、細胞増殖、血管新生の研究も行い、NRAS遺伝子変異が病態に関わる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では希少難治性疾患であるリンパ管腫症の病態解明のため、サイトカイン、および遺伝子解析を行った。こうした研究は過去にほとんど行われておらず、さらに重要な結果が出たため、国際誌に報告した。これらは病態解明から、さらに新たな治療法の開発にも繋がる可能性があり、社会的意義は高い。

研究成果

• [雑誌論文] Fatal Progression of Gorham-Stout Disease with Skull Base Osteomyelitis and Lateral Medullary Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: 11.Nozawa A, Ozeki M, Hori T, Kato H, Ohe N, Fukao T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 13 ページ: 1929-1933
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2118-18
  • NAID: 130007672112
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generalized lymphatic anomaly and Gorham-Stout disease: overview and recent insights. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozeki M, Fukao T
  • 雑誌名: Advance Wound Care. 巻: 1 号: 6 ページ: 230-245
  • DOI: 10.1089/wound.2018.0850
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of sirolimus treatment for intractable lymphatic anomalies: A study protocol for an open-label, single-arm, multicenter, prospective study (SILA). (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozeki M, Asada R, Saito AM, Hashimoto H, Fujimura T, Kuroda T, Ueno S, Watanabe S, Nosaka S, Miyasaka M, Umezawa A, Matsuoka K, Maekawa T, Yamada Y, Fujino A, Hirakawa S, Furukawa T, Tajiri T, Kinoshita Y, Souzaki R, Fukao T
  • 雑誌名: Regen Ther. 巻: 14 ページ: 84-91
  • DOI: 10.1016/j.reth.2018.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of sirolimus in an infant with Kasabach-Merritt phenomenon. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kumagai C., Ozeki M., Nozawa A., Kakuda H., Fukao T.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 60 号: 9 ページ: 887-889
  • DOI: 10.1111/ped.13630
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Heterozygous CFHR3-CFHR1 Gene Deletion in a Pediatric Patient With Transplant-associated Thrombotic Microangiopathy Who was Treated With Eculizumab. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Nozawa A, Ozeki M, Hori T, Kawamoto N, Hirayama M, Azuma E, Fukao T.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: 40 号: 8 ページ: e544-e546
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000000986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prepubertal onset of slipped capital femoral epiphysis associated with hypothyroidism: a case report and literature review. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Kadowaki S, Hori T, Matsumoto H, Kanda K, Ozeki M, Shirakami Y, Kawamoto N, Ohnishi H, Fukao T.
  • 雑誌名: BMC Endocr Disord. 巻: 18 号: 1 ページ: 59-59
  • DOI: 10.1186/s12902-017-0210-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] MR imaging findings of vertebral involvement in Gorham-Stout disease, generalized lymphatic anomaly, and kaposiform lymphangiomatosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Ozeki M, Fukao T, Matsuo M.
  • 雑誌名: Jpn J Radiol. 巻: 35 号: 10 ページ: 606-612
  • DOI: 10.1007/s11604-017-0674-3
  • NAID: 50012797147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal dysphonia caused by subglottic infantile hemangioma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa-Kinomura Y, Ozeki M, Otsuka H, Orii K, Fukao T.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 59 号: 8 ページ: 935-936
  • DOI: 10.1111/ped.13308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Everolimus for Treatment of Pseudomyogenic Hemangioendothelioma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ozeki M, Nozawa A, Kanda K, Hori T, Nagano A, Shimada A, Miyazaki T, Fukao T.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: 39 号: 6 ページ: 328-331
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000000778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Germline IKAROS mutation associated with primary immunodeficiency that progressed to T-cell acute lymphoblastic leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: 6.Yoshida N, Sakaguchi H, Muramatsu H, Okuno Y, Song C, Dovat S, Shimada A, Ozeki M, Ohnishi H, Teramoto T, Fukao T, Kondo N, Takahashi Y, Matsumoto K, Kato K, Kojima S.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 31 号: 5 ページ: 1221-1223
  • DOI: 10.1038/leu.2017.25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Craniofacial CT findings of Gorham-Stout disease and generalized lymphatic anomaly. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Ozeki M, Fukao T, Matsuo M.
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: 58 号: 8 ページ: 801-806
  • DOI: 10.1007/s00234-016-1691-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Propranolol treatment for infantile hemangioma: Effectiveness and effect on plasma vascular endothelial growth factor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozeki M, Nozawa A, Hori T, Kanda K, Kimura T, Kawamoto N, Fukao T
  • 雑誌名: Pediatric International 巻: Mar 号: 11 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1111/ped.12981
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Everolimus for primary intestinal lymphangiectasia with protein-losing enteropathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozeki M, Hori T, Kanda K, Kawamoto N, Ibuka T, Miyazaki T, Fukao T.
  • 雑誌名: Pediatrics 巻: 137 号: 3 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1542/peds.2015-2562
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical Features and Prognosis of Generalized Lymphatic Anomaly, Kaposiform Lymphangiomatosis and Gorham–Stout Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozeki M, Fujino A, Matsuoka K, Nosaka S, Kuroda T, Fukao T.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 63 号: 5 ページ: 832-8
  • DOI: 10.1002/pbc.25914
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Successful Everolimus Treatment of Kaposiform Hemangioendothelioma With Kasabach-Merritt Phenomenon: Clinical Efficacy and Adverse Effects of mTOR Inhibitor Therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto H, Ozeki M, Hori T, Kanda K, Kawamoto N, Nagano A, Azuma E, Miyazaki T, Fukao T.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: 38 号: 8 ページ: 322-325
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000000509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gorham-Stout Disease of the Skull Base with Hearing Loss: Dramatic Recovery and Anti-Angiogenic Therapy. Pediatr Blood Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nozawa A, Ozeki M, Kuze B, Asano T, Matsuoka K, Fukao T.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 63 号: 5 ページ: 931-4
  • DOI: 10.1002/pbc.25886
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 難治性リンパ管疾患に対するシロリムス療法の有用性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫, 野澤明史, 安江志保, 堀友博, 浅田隆太, 橋本大哉, 藤野明浩, 深尾敏幸
  • 学会等名: 日本小児科学会学術集会(第121回)
• [学会発表] Sirolimus treatment improves the clinical symptoms and quality of life of the patients with intractable lymphatic malformations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozeki M, Nozawa A, Yasue S, Endo S, Asada H, Hashimoto H, Fukao T
  • 学会等名: The 22nd International Workshop of the International Society for the Study of Vascular Anomalies.
  • 国際学会
• [学会発表] Differences in clinical findings and plasma cytokine profiles between generalized lymphatic anomaly and kaposiform lymphangiomatosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozeki M, Nozawa A, Kawamoto N, Fujino A, Hirakawa S, Fukao T.
  • 学会等名: The 22nd International Workshop of the International Society for the Study of Vascular Anomalies.
  • 国際学会
• [学会発表] 小児科医が知っておきたい乳児血管腫の診断と治療 ～プロプラノロール療法の押さえておくべきポイント～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫
  • 学会等名: 日本小児科学会学術集会(第120回)
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性血管腫・リンパ管疾患に対するシロリムス療法について (2017)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫
  • 学会等名: 日本IVR学会(第15回)
  • 招待講演
• [学会発表] 血管腫・血管奇形の薬物療法. (2017)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫
  • 学会等名: 日本血管腫血管奇形学会学術集会(第14回)
  • 招待講演
• [学会発表] 脈管異常に合併する凝固異常について (2017)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫
  • 学会等名: 東海小児血液懇話会(第74回)
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性脈管異常に対する薬物療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫
  • 学会等名: 東京小児がんグループ（TCCSG）セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Sirolimus treatment improves the clinical symptoms and quality of life of the patients with intractable lymphatic malformations (2017)
  • 著者名/発表者名: Michio Ozeki, Akifumi Nozawa, Shiho Yasue, Saori Endo, Ryuta Asada, Hiroya Hashimoto, Toshiyuki Fukao
  • 学会等名: International Society for the Study of Vascular Anomalies
  • 国際学会
• [学会発表] Differences in clinical findings and plasma cytokine profiles between generalized lymphatic anomaly and kaposiform lymphangiomatosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Michio Ozeki, Akifumi Nozawa, Norio Kawamoto, Akihiro Fujino, Satoshi Hirakawa, Toshiyuki Fukao
  • 学会等名: International Society for the Study of Vascular Anomalies
  • 国際学会
• [学会発表] 複雑型脈管異常に対するmTOR阻害剤の有効性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫
  • 学会等名: 日本小児科学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Kaposiform lymphangiomatosisの臨床学的特徴と凝固異常について (2016)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫
  • 学会等名: 日本血管腫血管奇形講習会
  • 発表場所: 石垣
• [学会発表] 血管腫・血管奇形の薬物療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫
  • 学会等名: 日本血管腫血管奇形講習会
  • 発表場所: 石垣
  • 招待講演
• [学会発表] 複雑型脈管異常に対するmTOR阻害剤の有効性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫
  • 学会等名: 日本小児血液がん学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 小児の骨軟部腫瘍の診断と治療 ～血管性腫瘍・血管奇形の最新情報～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 小関道夫
  • 学会等名: 東海小児骨軟部腫瘍研究会
  • 発表場所: 名古屋