iPS細胞技術を用いたガンマグロブリン不応川崎病に対する新規治療標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 16K10037
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 池田 和幸 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30507786)
• 研究分担者: 長船 健二 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (80502947)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 川崎病 / ガンマグロブリン不応 / iPS細胞 / IVIG不応 / 血管内皮細胞 / RNA-sequencing解析 / GSEA解析

研究成果の概要

ガンマグロブリン静注療法（IVIG）不応川崎病（KD）では冠動脈病変を高率に合併する。本研究では、KD患者IVIG不応例2例、反応例2例から体細胞を採取し、初期化6因子を導入しiPS細胞を樹立し血管内皮細胞（ECs)への分化誘導を行った。IVIG不応および反応KD患者から誘導したiPS細胞由来ECs（iPSC-ECs）の遺伝子発現プロファイルを、RNA-seq解析を用いて比較検討を行ったところ、IVIG 不応KD患者由来のiPSC-ECsにおいて、CXCL12の発現が著明に増加していた。KDにおけるIVIG不応や重症度を解明する上でCXCL12がkey moleculeであることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

川崎病はいまだ原因不明であり、ガンマグロブリン静注療法（IVIG）不応症例の場合には冠動脈病変を高率に合併する。そのため、IVIG不応のメカニズムを解明することは、診療上極めて重要であり、社会的意義は大変高いと考えられる。本研究結果からは、川崎病におけるIVIG不応や重症度を解明する上でCXCL12がkey moleculeであることが示唆された。今後は、今回発見したCXCL12について、in vitroとin vivoの実験系、臨床検体を用いることにより、IVIG不応川崎病における治療標的分子としての検証を行っていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Aetiological Significance of Infectious Stimuli in Kawasaki Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Ikeda K, Hamaoka K
  • 雑誌名: Front Pediatr 巻: 28 ページ: 244-244
  • DOI: 10.3389/fped.2019.00244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of novel variations of ORAI1 gene and their association with Kawasaki disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Thiha K, Mashimo Y, Suzuki H, Hamada H, Hata A, Hara T, Tanaka T, Ito K, Onouchi Y; Japan Kawasaki Disease Genome Consortium.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 64 ページ: 511-519
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] iPS細胞技術を用いた川崎病血管炎の病態解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸、細井 創
  • 雑誌名: 京都府立医科大学雑誌 巻: 128 ページ: 171-182
  • NAID: 40021859103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of novel variations of ORAI1 gene and their association with Kawasaki disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Thiha Kyaw、Japan Kawasaki Disease Genome Consortium、Mashimo Yoichi、Suzuki Hiroyuki、Hamada Hiromichi、Hata Akira、Hara Toshiro、Tanaka Toshihiro、Ito Kaoru、Onouchi Yoshihiro、Ikeda K, Kosuda T, Hashimoto K,
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 6 ページ: 511-519
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0588-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Severity of Coronary Artery Aneurysms in Patients With Kawasaki Disease and Risk of Later Coronary Events. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura M, Kobayashi T, Fukaza R et al
  • 雑誌名: JAMA Pediatr 巻: 5 号: 5 ページ: 180030-180030
  • DOI: 10.1001/jamapediatrics.2018.0030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 5.Infliximab for the Treatment of Refractory Kawasaki Disease: A Nationwide Survey in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda H, Kobayashi T, Hachiya A, Nakashima Y, Shimizu H, Nozawa T, Ogihara Y, Ito S, Takatsuki S, Katsumata N, Suzuki Y, Takenaka S, Hirono K, Kobayashi T, Suzuki H, Suganuma E, Takahashi K, Saji T
  • 雑誌名: J Pediatr. 巻: - ページ: 115-120.e3
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.10.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional Analysis of Intravenous Immunoglobulin Resistance in Kawasaki Disease Using an Induced Pluripotent Stem Cell Disease Model (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Mizoro Y, Ameku T, Nomiya Y, Mae SI, Matsui S, Kuchitsu Y, Suzuki C, Hamaoka-Okamoto A, Yahata T, Sone M, Okita K, Watanabe A, Osafune K, Hamaoka K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 1 ページ: 110-118
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0541
  • NAID: 130005252647
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-receptor type, proline-rich protein tyrosine kinase 2 (Pyk2) is a possible therapeutic target for Kawasaki disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki C, Nakamura A, Miura N, Fukai K, Ohno N, Yahata T, Okamoto-Hamaoka A, Fujii M, Yoshioka A, Kuchitsu Y, Ikeda K, Hamaoka K
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 179 ページ: 17-24
  • DOI: 10.1016/j.clim.2017.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Application of a Modified d-ROMs Test for Measurement of Oxidative Stress and Oxidized High-Density Lipoprotein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito F, Ito T, Suzuki C, Yahata T, Ikeda K, Hamaoka K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18(2) 号: 2 ページ: 454-454
  • DOI: 10.3390/ijms18020454
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful replacement of the systemic tricuspid valve with a mechanical valve in a 3-month-old boy with congenitally corrected transposition of the great arteries having a dysplastic tricuspid valve. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asada D, Ikeda K, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Cardiol Young. 巻: 27(3) 号: 3 ページ: 597-599
  • DOI: 10.1017/s1047951116001578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Application of a Modified d-ROMs Test for Measurement of Oxidative Stress and Oxidized High-Density Lipoprotein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito F, Ito T, Suzuki C, Yahata T, Ikeda K, Hamaoka K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional Analysis of Intravenous Immunoglobulin Resistance in Kawasaki Disease Using an Induced Pluripotent Stem Cell Disease Model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Mizoro Y, Ameku T, Nomiya Y, Mae SI, Matsui S, Kuchitsu Y, Suzuki C, Hamaoka-Okamoto A, Yahata T, Sone M, Okita K, Watanabe A, Osafune K, Hamaoka K
  • 雑誌名: Circ J 巻: 81 ページ: 110-118
  • NAID: 130005252647
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 京都地区におけるステロイド初期併用療法の効果検証. (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 鈴木千夏, 八幡倫代, 朽津有紀, 岡本亜希子, 小澤誠一郎, 松尾憲典, 足立晋介, 内藤岳史, 濵岡建城
  • 雑誌名: Progress in Medicine. 巻: 36 ページ: 863-869
  • オープンアクセス
• [学会発表] 川崎病の病因・病態解明を目指して～iPS細胞研究から口腔細菌叢のメタゲノム解析まで (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸
  • 学会等名: 第13回広島川崎病研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性心疾患術後早期に発症した川崎病3症例の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 遠藤康裕, 竹下直樹, 森下祐馬, 浅田大, 岡本亜希子, 八幡倫代, 河井容子, 梶山葉, 中川由美, 細井創
  • 学会等名: 第43回近畿川崎病研究会
• [学会発表] メタゲノム解析を用いた川崎病患者口腔内バイオフィルム研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 8.池田和幸, 濱岡秀樹, 岡本亜希子, 足立哲也, 鈴木千夏, 八幡倫代, 中村明宏, 山本俊郎, 金村成智, 濵岡建城
  • 学会等名: 第55回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] 急性期川崎病患者に対する免疫グロブリン使用に関するアンケート調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本亜希子, 池田和幸, 屋代真弓, 小林 徹, 布施茂登, 鈴木啓之, 中村好一, 野村裕一
  • 学会等名: 第55回日本小児循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] IVIG不応重症川崎病症例に対するシクロスポリンA投与に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 岡本亜希子, 森下祐馬, 細井 創
  • 学会等名: 第39回日本川崎病学会・学術集会
• [学会発表] 急性期川崎病患者に対する免疫グロブリン使用に関するアンケート調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本亜希子, 池田和幸, 屋代真弓, 小林 徹, 布施茂登, 鈴木啓之, 野村裕一, 中村好一
  • 学会等名: 第39回日本川崎病学会・学術集会
• [学会発表] バイオマーカーによる川崎病初回治療不応予測 －川崎病バイオマーカー小委員会報告－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 18.勝部康弘, 今中恭子, 武田充人, 阿部淳, 小林徹, 益田博司, 大熊喜彰, 深澤隆治, 高月晋一, 加藤太一, 三谷義英, 廣野恵一, 池田和幸, 吉兼由佳子, 須田憲治, 永田弾
  • 学会等名: 第39回日本川崎病学会・学術集会
• [学会発表] IVIG不応重症川崎病症例に対するシクロスポリンA投与に関する検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 岡本亜希子, 八幡倫代, 森下祐馬, 西川幸佑, 遠藤康裕, 久保慎吾, 河井容子, 奥村謙一, 濵岡建城, 細井 創
  • 学会等名: 第54回日本小児循環器学会・学術集会. 2018年7月5-7日.
• [学会発表] 先天性心疾患術後 比較的早期に発症した川崎病３症例の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 遠藤康裕, 池田和幸, 竹下直樹, 森下祐馬, 浅田 大, 岡本亜希子, 河井容子, 梶山葉, 中川由美, 細井創.
  • 学会等名: 第6回京滋川崎病フォーラム. 2018年7月21日.
• [学会発表] 川崎病患者歯垢検体を用いた急性期病態の解明～メタゲノム解析から得られたdysbiosisに関する知見. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 濱岡秀樹, 岡本亜希子, 足立哲也, 鈴木千夏, 八幡倫代, 山本俊郎, 金村成智, 濵岡建城.
  • 学会等名: 第38回日本川崎病学会・学術集会. 2018年11月16日.
• [学会発表] 川崎病血管炎発症における参加ストレスの関与について. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡本亜希子, 鈴木千夏, 八幡倫代, 鈴木千夏, 池田和幸, 濵岡建城, 細井創.
  • 学会等名: 第38回日本川崎病学会・学術集会. 2018年11月16日.
• [学会発表] 近畿地区における遠隔期川崎病症例についてのアンケート調査. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡本亜希子, 池田和幸, 八幡倫代, 鈴木千夏, 濵岡建城, 細井創.
  • 学会等名: 第38回日本川崎病学会・学術集会. 2018年11月16日.
• [学会発表] 先天性心疾患術後早期に発症した川崎病3症例の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸、遠藤康裕、竹下直樹、森下祐馬、浅田大、岡本亜希子、 八幡倫代、河井容子、梶山葉、中川由美、細井創
  • 学会等名: 第43回 近畿川崎病研究会 2019年3月2日
• [学会発表] 全身型若年性特発性関節炎との鑑別に苦慮した心タンポナーデ併発川崎病の１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 森下祐馬, 竹下直樹, 八幡倫代, 鈴木千夏, 小林奈歩, 河井容子, 奥村謙一, 秋岡親司, 清沢伸幸, 濱岡建城, 細井創.
  • 学会等名: 第41回近畿川崎病研究会
• [学会発表] 川崎病冠動脈後遺症例における抗血小板薬治療の再評価に関する研究～Webアンケートを用いた使用実態調査. (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 八幡倫代, 吉岡綾子, 鈴木千夏, 岡本亜希子, 奥村謙一, 小林 徹, 石黒 精,濵岡 建城
  • 学会等名: 第53回日本小児循環器学会・学術集会
• [学会発表] 川崎病冠動脈後遺症例における抗血小板薬治療の再評価に関する研究～Webアンケートを用いた使用実態調査. (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 八幡倫代, 吉岡綾子, 鈴木千夏, 岡本亜希子, 奥村謙一, 小林 徹, 石黒 精, 濵岡 建城
  • 学会等名: 第5回京滋川崎病フォーラム
• [学会発表] 川崎病冠動脈後遺症例における抗血小板薬治療の再評価に関する研究～Webアンケートを用いた使用実態調査 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 八幡倫代, 吉岡綾子, 鈴木千夏, 岡本亜希子, 奥村謙一, 小林 徹, 石黒 精, 濵岡 建城
  • 学会等名: 第37回日本川崎病学会・学術集会
• [学会発表] 川崎病患者歯垢検体を用いた急性期病態におけるdysbiosisに関する研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 岡本亜希子, 濱岡秀樹, 足立哲也, 鈴木千夏, 八幡倫代, 中村明宏, 谷口誠, 山本俊郎, 喜多正和, 金村成智, 濵岡建城
  • 学会等名: 第37回日本川崎病学会・学術集会
• [学会発表] 全身型若年性特発性関節炎との鑑別に苦慮した心タンポナーデ併発川崎病の１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸、森下祐馬、竹下直樹、八幡倫代、鈴木千夏、小林奈歩、河井容子、奥村謙一、秋岡親司、清沢伸幸、濱岡建城、細井創
  • 学会等名: 第41回近畿川崎病研究会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Transcriptional Analysis of Intravenous Immunoglobulin Resistance in Kawasaki Disease Using iPSC Disease Model. Oral presentation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ameku T, Mae S, Matsui S, Kuchitsu Y, Suzuki C, Okamoto-Hamaoka A, Yahata T, Sone M, Okita K, Watanabe A, Osafune K, Hamaoka K.
  • 学会等名: The 6th Congress of The Asia-Pacific Pediatric Cardiac Society (APPCS2016)
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2016-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] 全身型若年性特発性関節炎との鑑別に苦慮した心タンポナーデ併発川崎病の1例 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 森下祐馬, 竹下直樹, 河井容子, 八幡倫代, 鈴木千夏, 吉岡綾子, 小林奈歩, 清沢伸幸, 濵岡建城
  • 学会等名: 第36回 日本川崎病学会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 川崎病遠隔期症例に対するクロピドグレル併用時の血小板凝集能に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 鈴木千夏, 八幡倫代, 吉岡綾子, 岡本亜希子, 小林 徹, 濵岡建城
  • 学会等名: 第36回 日本川崎病学会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] iPS細胞疾患モデルを用いたガンマグロブリン不応川崎病の病態解明. (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 天久朝廷, 野宮 唯, 中村正裕, 前 伸一, 松井敏, 朽津有紀, 鈴木千夏, 岡本亜希子, 吉岡綾子, 八幡倫代, 渡辺 亮, 沖田圭介, 曽根正勝, 長船健二, 濵岡建城.
  • 学会等名: 第52回 日本小児循環器学会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-06
• [学会発表] 京都地区におけるステロイド初期併用療法の効果検証 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田和幸, 鈴木千夏, 八幡倫代, 森下祐馬, 久保慎吾, 河井容子, 中川由美, 小澤誠一郎, 松尾憲典, 足立晋介, 内藤岳史, 濵岡 建城
  • 学会等名: 第4回京滋川崎病フォーラム
  • 発表場所: 京都
• [図書] 川崎病学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三浦大、鮎沢衛、池田和幸、他.
  • 総ページ数: 223
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 小児疾患の診断治療基準 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐隆、池田和幸、他.
  • 総ページ数: 988
  • 出版者: 東京医学社
• [備考] iPS細胞疾患モデルを用いて川崎病におけるガンマグロブリン療法不応性のメカニズムの一端を解明
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/161122-180000.html