小児ステロイド抵抗性ネフローゼの疾患遺伝子パネル構築と免疫因子検査体制の整備

• 研究課題/領域番号: 16K10066
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 関西医科大学 (2017-2018); 神戸大学 (2016)
• 研究代表者: 庄野 朱美 関西医科大学, 医学部, 研究員 (10535066)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 遺伝性腎疾患 / ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群 / 次世代シークエンサー / 疾患パネル解析 / ネフローゼ症候群 / ステロイド抵抗性 / 免疫因子 / ポドサイト / SRNS / 遺伝学 / 遺伝子

研究成果の概要

全国の協力医療機関から先天性・乳児NS、およびSRNS症例の臨床検体を収集の上、臨床データベースの構築を行い、既知SRNS・FSGS責任遺伝子（43-49遺伝子）のエクソンおよびエクソン-イントロン境界領域を対象とした疾患パネルの作製と、次世代シークエンサーを用いたターゲットリシークエンスを実施した。2018年度までに219症例を解析し、67症例で責任遺伝子を同定した。2017年度以降は、寛解導入を一度でも認めた症例は解析から除外したため、同定率は30%以上で推移している（2016年度26%）。欧州・米国で確認されるNPHS2遺伝子の変異症例は認めず、人種差を反映する結果となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

欧州・米国・韓国においては、すでにいくつかSRNS/FSGS疾患パネルを用いた遺伝子解析と腎生検による病理学的組織所見や予後、長期フォローアップデータを統計学的にまとめた報告が出てきており、それを基にした治療方針の決定などが成されてきている。しかし、本邦では解析症例数の少なさと包括的データベースの構築が追いついておらず、患者背景や疾患発症機序に基づく検査診断体制の整備が立ち後れているのが現状である。本研究により、遺伝情報と免疫応答による複合的病態理解が進めば、副作用の少ない疾患特異的治療の開発につながり、患者QOLの向上が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical spectrum of male patients with OFD1 mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara N, Morisada N, Nozu K, Nagatani K, Ohta T, Shimizu J, Wada T, Shima Y, Yamamura T, Minamikawa S, Fujimura J, Horinouchi T, Nagano C, Shono A, Ye MJ, Nozu Y, Nakanishi K, Iijima K.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 64 号: 1 ページ: 3-9
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0532-x
  • NAID: 120006888530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strong Association of the HLA-DR/DQ Locus with Childhood Steroid-Sensitive Nephrotic Syndrome in the Japanese Population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jia X, Horinouchi T, Hitomi Y, Shono A, Khor SS, Omae Y, Kojima K, Kawai Y, Nagasaki M, Kaku Y, Okamoto T, Ohwada Y, Ohta K, Okuda Y, Fujimaru R, Hatae K, Kumagai N, Sawanobori E, Nakazato H, Ohtsuka Y, Nakanishi K, Shima Y, Tanaka R, Ashida A, Kamei K, Ishikura K, Nozu K, Tokunaga K, Iijima K
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 29 号: 8 ページ: 2189-2199
  • DOI: 10.1681/asn.2017080859
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term clinicopathologic observation in a case of steroid-resistant nephrotic syndrome caused by a novel Crumbs homolog 2 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Aizawa T, Tsukaguchi H, Tsugawa K, Tsuruga K, Shono A, Nozu K, Iijima K, Joh K, Tanaka H.
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton) 巻: - 号: 7 ページ: 697-702
  • DOI: 10.1111/nep.13244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural History and Genotype?Phenotype Correlation in Female X-Linked Alport Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Tomohiko、Nozu Kandai、Fu Xue Jun、Nozu Yoshimi、Ye Ming Juan、Shono Akemi、Yamanouchi Satoko、Minamikawa Shogo、Morisada Naoya、Nakanishi Koichi、Shima Yuko、Yoshikawa Norishige、Ninchoji Takeshi、Morioka Ichiro、Kaito Hiroshi、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Kidney Int Rep. 巻: 2 号: 5 ページ: 850-855
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2017.04.011
  • NAID: 120006373817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ETV6-ABL1 fusion combined with monosomy 7 in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uemura S, Nishimura N, Hasegawa D, Shono A, Sakaguchi K, Matsumoto H, Nakamachi Y, Saegusa J, Yokoi T, Tahara T, Tamura A, Yamamoto N, Saito A, Kozaki A, Kishimoto K, Ishida T, Nino N, Takafuji S, Mori T, Iijima K, Kosaka Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 604-609
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2371-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of WNT Signaling in the Regulation of Gestational Age-Dependent Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Proliferation. (2017)
  • 著者名/発表者名: 7: Iwatani S, Shono A, Yoshida M, Yamana K, Thwin KKM, Kuroda J, Kurokawa D, Koda T, Nishida K, Ikuta T, Fujioka K, Mizobuchi M, Taniguchi-Ikeda M, Morioka I, Iijima K, Nishimura N.
  • 雑誌名: Stem Cells Int. 巻: - ページ: 1-16
  • DOI: 10.1155/2017/8749751
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gestational Age-Dependent Increase of Survival Motor Neuron Protein in Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwatani S, Harahap NIF, Nurputra DK, Tairaku S, Shono A, Kurokawa D, Yamana K, Thwin KKM, Yoshida M, Mizobuchi M, Koda T, Fujioka K, Taniguchi-Ikeda M, Yamada H, Morioka I, Iijima K, Nishio H, Nishimura N.
  • 雑誌名: Front Pediatr. 巻: - ページ: 194-194
  • DOI: 10.3389/fped.2017.00194
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cryptic exon activation in SLC12A3 in Gitelman syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Nozu Y, Nakanishi K, Konomoto T, Horinouchi T, Shono A, Morisada N, Minamikawa S, Yamamura T, Fujimura J, Nakanishi K, Ninchoji T, Kaito H, Morioka I, Taniguchi-Ikeda M, Vorechovsky I, Iijima K
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 62 号: 2 ページ: 335-337
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.129
  • NAID: 40021065185
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Female X-linked Alport syndrome with somatic mosaicism (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokota K, Nozu K, Minamikawa S, Yamamura T, Nakanishi K, Kaneda H, Hamada R, Nozu Y, Shono A, Ninchoji T, Morisada N, Ishimori S, Fujimura J, Horinouchi T, Kaito H, Nakanishi K, Morioka I, Taniguchi-Ikeda M, Iijima K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 877-883
  • DOI: 10.1007/s10157-016-1352-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic, Clinical, and Pathologic Backgrounds of Patients with Autosomal Dominant Alport Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamiyoshi N, Nozu K, Fu XJ, Morisada N, Nozu Y, Ye MJ, Imafuku A, Miura K, Yamamura T, Minamikawa S, Shono A, Ninchoji T, Morioka I, Nakanishi K, Yoshikawa N, Kaito H, Iijima K
  • 雑誌名: Clin J Am Soc Nephrol. 巻: 11 号: 8 ページ: 1441-1449
  • DOI: 10.2215/cjn.01000116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of mutations in FN1 leading to glomerulopathy with fibronectin deposits. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo H, Okada T, Nozu K, Takaoka Y, Shono A, Asanuma K, Zhang L, Nakanishi K, Taniguchi-Ikeda M, Kaito H, Iijima K, Nakamura SI
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 巻: 58 号: 9 ページ: 1459-1467
  • DOI: 10.1007/s00467-016-3368-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] X-linked Alport syndrome associated with a synonymous p.Gly292Gly mutation alters the splicing donor site of the type IV collagen alpha chain 5 gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fu XJ, Nozu K, Eguchi A, Nozu Y, Morisada N, Shono A, Taniguchi-Ikeda M, Shima Y, Nakanishi K, Vorechovsky I, Iijima K.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 20(5) ページ: 699-702
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 次世代シークエンサーを用いた先天性腎尿路奇形(CAKUT)の原因遺伝子解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森貞 直哉, 庄野 朱美, 野津 寛大, 叶 明娟, 神田 祥一郎, 井藤 奈央子, 亀井 宏一, 伊藤 秀一, 山本 勝輔, 里村 憲一, 田中 亮二郎, 西尾 久英, 飯島 一誠
  • 雑誌名: 発達腎研究会誌 巻: 24(1) ページ: 13-15
  • 査読あり
• [学会発表] 早産児の臍帯由来間葉系幹細胞の増殖におけるWNTシグナル経路の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩谷 壮太, 庄野 朱美, 山名 啓司, Khin Kyae Mon Thwin, 黒川 大輔, 西田 浩輔, 西山 将広, 藤岡 一路, 生田 寿彦, 吉田 牧子, 溝渕 雅巳, 森岡 一朗, 飯島 一誠, 西村 範行
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-07
• [学会発表] ブレオマイシン誘発肺障害モデルラットにおける臍帯由来間葉系幹細胞の効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山名 啓司, 岩谷 壮太, 黒川 大輔, Kyae Mon Thwin Khin, 西田 浩輔, 西山 将広, 藤岡 一路, 庄野 朱美, 生田 寿彦, 吉田 牧子, 溝渕 雅巳, 森岡 一朗, 飯島 一誠, 西村 範行
  • 学会等名: 第16回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-07
• [学会発表] エクソンスキッピング療法によるアルポート症候群特異的治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 庄野朱美, 野津寛大, 小泉誠, 大西朗之, 高石巨澄, 山村智彦, 南川将吾, 飯島一誠
  • 学会等名: 第52 回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] NGSターゲット遺伝子シークエンスパネルによるCAKUTおよびNPHの包括的原因遺伝子解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉, 庄野朱美, 野津寛大, 忍頂寺毅史, 叶明娟, 井藤奈央子, 神田祥一郎, 亀井宏一, 石倉健司, 伊藤秀一, 山本勝輔, 塚口裕康, 里村憲一, 田中亮二郎, 飯島一誠
  • 学会等名: 第52 回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] minigeneを用いた遺伝性腎疾患におけるpathogenic splicing variantの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.山村智彦, 野津寛大, 久富隆太郎, 上田博章, 藤丸李可, 藤村順也, 城之内智子, 中西啓太, 南川将吾, 庄野朱美, 忍頂寺毅史, 貝藤裕史, 中西浩一, 飯島一誠
  • 学会等名: 第52 回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 次世代シークエンサーによる稀少ネフロン癆関連シリオパチーの原因遺伝子解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉，野津寛大，庄野朱美，忍頂寺毅史，田中亮二郎，飯島一誠
  • 学会等名: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 慶應義塾大学三田北館ホールと会議室（東京都港区）
  • 年月日: 2016-12-09
• [学会発表] Biallelic NUP107 mutations in early childhood-onset steroid resistant nephrotic syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Tsukaguchi H, Koshimizu E, Shono A, Matsumoto N.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2016-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] Rare nephronophthisis related ciliopathy identified by next generation sequencing in ten non-consanguineous families. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morisada N, Shono A, Nozu K, Ninchoji T, Nagatani K, Ohta T, Shimizu J, Yoshikawa T, Saida K, Ishimori S, Yasui M, Nagano C, Kamei K, Ishikura K, Ito S, Tanaka R, Iijima K.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2016-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝子から見たネフローゼ 遺伝子異常から見た特発性ネフローゼ症候群発症機序-ステロイド感受性ネフローゼも含めて- (2016)
  • 著者名/発表者名: 庄野朱美
  • 学会等名: 第51回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-07-07
  • 招待講演
• [学会発表] 小児早期発症ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群におけるNUP107変異の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚口裕康, 三宅紀子, 輿水江里子, 庄野朱美, 野津寛大, 秋岡祐子, 服部元史, 香美祥二,飯島一誠, 松本直通
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 両アレル性NUP107変異は早期小児期発症ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を引き起こす (2016)
  • 著者名/発表者名: 三宅紀子, 塚口裕康, 輿水江里子, 庄野朱美, 野津寛大, 秋岡祐子, 服部元史, 飯島一誠, 松本直通
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌/さっぽろ芸術文化の館（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] Biallelic NUP107 Mutations Cause Early Childhood-Onset Steroid Resistant Nephrotic Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Tsukaguchi H, Koshimizu E, Shono A, Matsunaga S, Shiina M, Mimura Y, Imamura S, Hirose T, Okudela K, Cheong HI, Ohashi K, Imamoto N, Ryo A, Ogata K, Iijima K, Matsumoto N.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] The comprehensive genetic analysis of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morisada N, Shono A, Taniguchi-Ikeda M, Nozu K, Kamei K, Ishikura K, Ito S, Tanaka R, Nishio H, Iijima K.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics 2016
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/pediat/
• [備考] 国立大学法人 神戸大学
  • URL: http://www.kobe-u.ac.jp/
• [備考] 神戸大学 医学研究科・医学部
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/
• [産業財産権] アルポート症候群治療薬 (2017)
  • 発明者名: 飯島、野津、庄野、小泉、大西、高石、足立
  • 権利者名: 飯島、野津、庄野、小泉、大西、高石、足立
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] アルポート症候群治療薬 (2017)
  • 発明者名: 飯島、野津、庄野、小泉、大西、高石、足立
  • 権利者名: 飯島、野津、庄野、小泉、大西、高石、足立
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国