小児重症心臓・肺疾患におけるストレス応答の評価と新規治療法・予防法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K10067
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 塚原 宏一 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90207340)
• 研究分担者: 馬場 健児 岡山大学, 大学病院, 准教授 (40721767) ; 大月 審一 岡山大学, 大学病院, 教授 (90294454)
• 研究協力者: 宮原 宏幸 ; 鷲尾 洋介 ; 吉本 順子 ; 八代 将登
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: アルギニン代謝 / 一酸化窒素 / 川崎病 / 血管内皮機能 / 酸化ストレス / シトリン欠損症 / 生体マーカー / レドックス制御 / 活性酸素 / 血管内皮 / 心臓疾患 / 血管疾患 / 小児科学 / 小児循環器学

研究成果の概要

岡山大学病院の高度な研究力と分析技術を背景にして臨床研究およびトランスレーション研究を行いながら、①血管内皮機能、②酸化・ニトロ化ストレス（レドックス制御）、③一酸化窒素（NO）生成、レドックス制御と密接なアルギニン代謝を綿密に評価することで、小児心臓・肺領域の危急・難治疾患の適正管理の方向付けと新規の効果的治療法・予防法の開発を目指した研究を実施した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果に基づいてさらに知見を深めることによって、小児心臓・肺領域の急速進行性病態では進行抑制、完全治癒、慢性遷延性病態では寛解導入、合併症抑止が導かれ、ひいては、患児の日常生活、学校生活、将来生活を含めたQuality of Life（QOL）を向上させる方略が開発されることが期待された。さらに、小児医療の質の向上と医療費の節減に貢献することも期待された。

研究成果

• [雑誌論文] Population-based longitudinal study showed that children born small for gestational age faced a higher risk of hospitalisation during early childhood (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto J, Yorifuji T, Washio Y, Okamura T, Watanabe H, Doi H, Tsukahara H
  • 雑誌名: Acta Paediatr 巻: 108 号: 3 ページ: 473-478
  • DOI: 10.1111/apa.14507
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined effect of anti-high-mobility group box-1 monoclonal antibody and peramivir against influenza A virus-induced pneumonia in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatayama K, Nosaka N, Yamada M, Yashiro M, Fujii Y, Tsukahara H, Liu K, Nishibori M, Matsukawa A, Morishima T
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 91 号: 3 ページ: 361-369
  • DOI: 10.1002/jmv.25330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early childhood exposure to maternal smoking and Kawasaki Disease: A longitudinal survey in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Yorifuji T, Tsukahara H, Doi H
  • 雑誌名: Sci Total Environ 巻: 655 ページ: 141-146
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2018.11.194
  • NAID: 120006900811
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of factors associated with development of Bacille Calmette-Guerin inoculation site change in patients with Kawasaki disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki T, Kodera A, Kitada K, Fujiwara M, Muraoka M, Abe Y, Ikeda M, Tsukahara H
  • 雑誌名: J Int Med Res 巻: 46 号: 4 ページ: 1640-1648
  • DOI: 10.1177/0300060518760462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Birth order and paediatric allergic disease: A nationwide longitudinal survey (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa T, Yorifuji T, Fujii Y, Yashiro M, Okada A, Ikeda M, Doi H, Tsukahara H
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy 巻: 48 ページ: 577-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholesterol metabolism is enhanced in the liver and brain of children with citrin deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Hirayama, Hironori Nagasaka, Akira Honda, Haruki Komatsu, Takahiro Kodama, Ayano Inui, Ichiro Morioka, Shunsaku Kaji, Tsuyoshi Ueno, Kenji Ihara, Mariko Yagi, Zenro Kizaki, Kazuhiko Bessho, Hiroki Kondou, Tohru Yorifuji, Hirokazu Tsukahara, Kazumoto Iijima, Takashi Miida
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 103 号: 7 ページ: 2488-2497
  • DOI: 10.1210/jc.2017-02664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-High Mobility Group Box-1 Monoclonal Antibody Treatment of Brain Edema Induced by Influenza Infection and Lipopolysaccharide (2018)
  • 著者名/発表者名: Nosaka N, Hatayama K, Yamada M, Fujii Y, Yashiro M, Wake H, Tsukahara H, Nishibori M, Morishima T
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 90 号: 7 ページ: 1192-1198
  • DOI: 10.1002/jmv.25076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood asymmetric dimethylarginine and nitrite/nitrate concentrations in short-stature children born small for gestational age with and without growth hormone therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka H, Morioka I, Takuwa M, Nakacho M, Yoshida M, Ishida A, Hirayama S, Miida T, Tsukahara H, Yorifuji T, Iijima K.
  • 雑誌名: J Int Med Res. 巻: ４６ 号: 2 ページ: 761-772
  • DOI: 10.1177/0300060517723183
  • NAID: 120006425669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrauterine and Early Postnatal Exposure to Particulate Air Pollution and Kawasaki Disease: A Nationwide Longitudinal Survey in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yorifuji T, Tsukahara H, Kashima S, Doi H.
  • 雑誌名: J Pediatr. 巻: １９３ ページ: 147-154
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.10.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Amino Acid Profiling in Citrin-Deficient Children Exhibiting Normal Liver Function During the Apparently Healthy Period. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Nagasaka H, Komatsu H, Inui A, Morioka I, Tsukahara H, Kaji S, Hirayama S, Miida T, Kondou H, Ihara K, Yagi M, Kizaki Z, Bessho K, Kodama T, Iijima K, Yorifuji T, Matsuzaki Y, Honda A.
  • 雑誌名: JIM Rep. 巻: － ページ: 53-61
  • DOI: 10.1007/8904_2018_99
  • ISBN: 9783662586136, 9783662586143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intracranial Pressure Monitoring for Pediatric Acute Encephalopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nosaka N, Tsukahara K, Knaup E, Yabuuchi T, Kikkawa T, Fujii Y, Yashiro M, Yasuhara T, Okada A, Ugawa T, Nakao A, Tsukahara H, Date I.
  • 雑誌名: Acta Medica Okayama 巻: 71 号: 2 ページ: 179-180
  • DOI: 10.18926/AMO/54987
  • NAID: 120006027005
  • URL: https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/54987
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New age-based weight estimation formulae for Japanese children. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nosaka N, Yorifuji T, Knaup E, Tsukahara K, Muguruma T, Okada A, Tsukahara H, Doi H.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: ５９ 号: 6 ページ: 727-732
  • DOI: 10.1111/ped.13259
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic pathway catalyzed by Vanin-1 pantetheinase plays a suppressive role in influenza virus replication in human alveolar epithelial A549 cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N, Yashiro M, Ogawa H, Namba H, Nosaka N, Fujii Y, Morishima T, Tsukahara H, Yamada M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: ４８９ 号: 4 ページ: 466-471
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.05.172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth hormone activates hepatic and cerebral cholesterol metabolism in small-for-gestational age children without catch-up growth. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirayama S, Nagasaka H, Nakagawa S, Takuwa M, Nakacho M, Yorifuji T, Kondou H, Tsukahara H, Morioka I, Ishida A, Yamato S, Miida T.
  • 雑誌名: J Clin Lipidol. 巻: １１ 号: 4 ページ: 1032-1042
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2017.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local and Systemic Immune Responses to Influenza A Virus Infection in Pneumonia and Encephalitis Mouse Models. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Y, Nosaka N, Yamada M, Yashiro M, Washio Y, Baba K, Morishima T, Tsukahara H.
  • 雑誌名: Dis Markers. 巻: ２０１７ ページ: 2594231-2594231
  • DOI: 10.1155/2017/2594231
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene expression analysis of hypersensitivity to mosquito bite, chronic active EBV infection and NK/T-lymphoma/leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kana Washio, Takashi Oka, Lamia Abdalkader, Michiko Muraoka, Akira Shimada, Megumi Oda, Hiaki Sato, Katsuyoshi Takata, Yoshitoyo Kagami, Norio Shimizu, Seiichi Kato, Hiroshi Kimura, Kazunori Nishizaki, Tadashi Yoshino & Hirokazu Tsukahara
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 58 号: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1304762
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Five Cases of Pediatric-Onset Bechet’s disease complicated with Myelodysplastic Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanamitsu K, Shimada A, Nishiuchi R, Shigemura T, Nakazawa Y, Koike K, Kodama Y, Shinkoda Y, Kawano Y, Yasui K, Sasaki K, Kajiwara R, Tsukahara H, Manabe A.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 105 号: 3 ページ: 377-382
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2127-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating tricarboxylic acid cycle metabolite levels in citrin-deficient children with metabolic adaptation, with and without sodium pyruvate treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka H, Komatsu H, et al.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 120 ページ: 207-212
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸化ストレス制御と小児疾患治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 塚原宏一
  • 雑誌名: 日児誌 巻: 121 ページ: 527-535
• [雑誌論文] Breastfeeding and Risk of Kawasaki Disease: A Nationwide Longitudinal Survey in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Yorifuji T, Tsukahara H, Doi H.
  • 雑誌名: Pediatrics 巻: 137 号: 6
  • DOI: 10.1542/peds.2015-3919
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutating heme oxygenase-1 into a peroxidase causes a defect in bilirubin synthesis associated with microcytic anemia and severe hyperinflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Greil J, Verga-Falzacappa MV, et al.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 101
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 消化管アレルギー - 消化管アレルギーと酸化ストレス (2016)
  • 著者名/発表者名: 野坂宜之, 籔内俊彦, 塚原宏一
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 48 ページ: 1347-1351
• [雑誌論文] フリーラジカル 腎疾患との新たな関わり: 酸化ストレスマーカー (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚原宏一, 宮井貴之, 岡田あゆみ
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 81 ページ: 945-951
• [学会発表] 酸化ストレス制御と小児疾患治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 塚原宏一
  • 学会等名: 第119回 日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [図書] Human Pathobiochemistry: From Clinical Studies to Molecular Mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Oohashi, T., Tsukahara, H., Ramirez, F., Barber, C.L., Otsuka, F (Editors)
  • 総ページ数: 349
  • 出版者: Springer