核内受容体をターゲットとしたHDAC阻害剤の併用療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K10166
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 藤井 一恭 鹿児島大学, 医歯学域附属病院, 講師 (70452571)
• 研究分担者: 近藤 格 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (30284061)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: HDAC阻害剤 / チロシンキナーゼ / 核内受容体 / 皮膚T細胞リンパ腫 / キナーゼ活性 / レチノイド / 核内受容体作動薬

研究成果の概要

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は皮膚T細胞リンパ腫などの新規治療薬として注目を浴びているが、単剤での治療効果には限界がある。本研究ではHDAC阻害剤の刺激により一部のチロシンキナーゼ活性が亢進すること、核内受容体やチロシンキナーゼにHDAC阻害剤の併用療法のターゲットとしての可能性があることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

進行期皮膚T細胞リンパ腫の治療はいずれも短期的な効果しか期待できない。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は皮膚T細胞リンパ腫などの新規治療薬で、これまでの治療薬と異なるメカニズムで抗腫瘍効果を示すため治療戦略の中心となりうるが、単剤での効果は限られている。本研究で核内受容体作動薬やチロシンキナーゼ阻害剤にHDAC阻害剤の抗腫瘍効果を増強する作用があることが明らかになったことで、将来的な新規治療法の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Vulvitis granulomatosa in a patient with Crohn's disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsue H, Fujii K, Nishibaba R, Higashi Y, Kanekura T.
  • 雑誌名: Dermatologica Sinica. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Therapies and Immunological Findings in Cutaneous T-Cell Lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii Kazuyasu
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 8 ページ: 198-198
  • DOI: 10.3389/fonc.2018.00198
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HSP72 functionally inhibits the anti-neoplastic effects of HDAC inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Suzuki N, Jimura N, Idogawa M, Kondo T, Iwatsuki K, Kanekura T.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 90 号: 1 ページ: 82-89
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ethosuximide-induced Stevens-Johnson syndrome: Beneficial effect of early intervention with high-dose corticosteroid therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Kota、Hamada Toshihisa、Tsuchiya Hiroki、Shibata Takashi、Fujii Kazuyasu、Kobayashi Katsuhiro、Iwatsuki Keiji
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 45 号: 5 ページ: 592-595
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of oxidative stress on DNA, protein and lipids in patients with actinic keratosis, Bowen's disease and squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuku Asuka、Fujii Kazuyasu、Kanekura Takuro
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 45 号: 11 ページ: 1319-1323
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14631
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypohidrotic ectodermal dysplasia with strabismus (2018)
  • 著者名/発表者名: Okubo Aoi、Fujii Kazuyasu、Arimura Akiko、Katsue Hiromi、Higashi Yuko、Shimomura Yutaka、Kanekura Takuro
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 45 号: 7
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Idiopathic thrombocytopenic purpura in a patient with IgG4-related disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Jimura N.、Fujii K.、Higashi Y.、Kanekura T.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dermatology 巻: 43 号: 8 ページ: 941-943
  • DOI: 10.1111/ced.13688
  • 査読あり
• [雑誌論文] S?zary syndrome in an anti-human T-cell lymphotropic virus type 1 seropositive carrier (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba Naoko、Fujii Kazuyasu、Nomoto Yusuke、Jimura Nozomi、Higashi Yuko、Takami Satoko、Masamoto Izumi、Yonekura Kentaro、Mera Kentaro、Kanekura Takuro
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14522
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of bullous pemphigoid associated with lichen sclerosus et atrophicus (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuku Asuka、Okubo Aoi、Jimura Nozomi、Fujii Kazuyasu、Higashi Yuko、Kanekura Takuro
  • 雑誌名: Indian Journal of Dermatology 巻: 63 号: 5 ページ: 427-427
  • DOI: 10.4103/ijd.ijd_127_18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secondary skin involvement by systemic de novo CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba N, Fujii K, Ibusuki A, Higashi Y, Kawai K, Kanekura T.
  • 雑誌名: J. Dermatol. 巻: 45 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous regression of a primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jimura N, Fujii K, Baba A, Higashi Y, Kanekura T.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: - 号: 5 ページ: 608-609
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphomatoid granulomatosis initially presenting as ulcerated subcutaneous and muscle lesions without pulmonary involvement (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashi Y, Yoshioka T, Kawai K, Fujii K, Yoshimitsu M, Kusuyama J, Shima K, Tanimoto A, Kanekura T.
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 44 号: 5 ページ: 107-108
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13712
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pyodermatitis vegetans with antibodies to bullous pemphigoid antigen 180. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawahira H, Higashi Y, Matsuoka A, Fujii K, Ishii N, Hashimoto T, Kanekura T.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: - 号: 12 ページ: 1417-1418
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kimura's disease in the oral cavity: A rare manifestation of immunoglobulin G4-related disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okubo A, Fujii K, Kondo T, Semba I, Higashi Y, Kanekura T.
  • 雑誌名: J. Dermatol. 巻: 44 号: 12
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infiltration of PD-1-positive cells in combination with tumor site PD-L1 expression is a positive prognostic factor in cutaneous angiosarcoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Otsuka A, Ono S, Yamamoto Y, Seidel JA, Morita S, Hirata M, Kataoka TR, Takenouchi T, Fujii K, Kanekura T, Okubo Y, Takahashi K, Yanagi T, Hoshina D, Hata H, Abe R, Fujimura T, Funakoshi T, Yoshino K, Masuzawa M, Amoh Y, Tanaka R, Fujisawa Y, Honda T, Kabashima K.
  • 雑誌名: Oncoimmunology. 巻: 6 号: 1 ページ: e1253657-e1253657
  • DOI: 10.1080/2162402x.2016.1253657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Romidepsin and azacitidine synergize in their epigenetic modulatory effects to induce apoptosis in CTCL. (2016)
  • 著者名/発表者名: Rozati S, Cheng PF, Widmer DS, Fujii K, Levesque MP, Dummer R.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 22 号: 8 ページ: 2020-2031
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-15-1435
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Psoriasis with verrucous appearance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Baba A, Fujii K, Arimura A, Tada K, Higashi Y, Matsushita S, Kanekura T.
  • 雑誌名: Int J Dermatol 巻: 55 号: 7
  • DOI: 10.1111/ijd.13243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-lasting Localized Pemphigus Vulgaris without Detectable Serum Autoantibodies Against Desmoglein 3 and Desmoglein 1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuku A, Fujii K, Kawahira H, Katsue H, Baba A, Higashi Y, Aoyama Y, Kanekura T.
  • 雑誌名: Indian J Dermatol 巻: 61 号: 4 ページ: 427-429
  • DOI: 10.4103/0019-5154.185712
  • 査読あり
• [学会発表] Spontaneous regression of primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type, with multiple lesions. (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Fujii, N. Jimura, A. Okubo, M. Sakanoue, Y. Uchida, Y. Higashi, H. Kawabata, T. Kanekura.
  • 学会等名: EORTC CLTF Meeting St.Gallen 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] HDAC阻害剤の併用療法のターゲットとしてのHSP72の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井 一恭、地村 望、近藤 格、金蔵拓郎
  • 学会等名: 第29回南九州腫瘍研究会
• [学会発表] 敗血疹により皮膚病変が誘発された急性型成人T細胞白血病/リンパ腫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井一恭、内田洋平、有村亜希子、東裕子、有馬直佑、吉満誠、石塚賢治、金蔵拓郎
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会
• [学会発表] Omenn症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井一恭、指宿敦子、西川拓朗、河野嘉文、金蔵拓郎
  • 学会等名: 第275回日本皮膚科学会岡山地方会
• [学会発表] 生検で多くの病変が消退した多発性皮膚原発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井一恭、大久保 葵、有村亜希子、坂ノ上正直、内田洋平、東 裕子、川畑 久、金蔵拓郎
  • 学会等名: 第273回日本皮膚科学会岡山地方会 藤本亘教授、岩月啓氏教授合同退任記念地方会 第85回総会
• [学会発表] Src is a possible therapeutic pathway in combination with HDAC inhibitors for CTCL. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Jimura N, Qiao Z, Oyama R, Kito F, Kondo T, Kanekura T.
  • 学会等名: EORTC CLTF MEETING LONDON 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 皮膚病変を有するATLの治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井一恭
  • 学会等名: 第33回日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 高濃度グルコース局所塗布によるClaudin-1およびFilaggrinの発現誘導：皮膚成人T細胞白血病との鑑別を要したセザリー症候群 (2017)
  • 著者名/発表者名: 地村 望、藤井一恭、馬場直子、野元裕輔、松岡温子、有村亜希子、東 裕子、高味聡子、政元いずみ、米良健太郎、金蔵拓郎
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Src pathway is a possible therapeutic target, in combination with HDACi, for CTCL. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jimura N, Fujii K, Kyou S, Oyama R, Kondo T, Kanekura T.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CTCLにおいてSrc経路はHDAC阻害薬との併用ターゲットとなり得る (2017)
  • 著者名/発表者名: 地村 望、藤井一恭、喬 志偉、紀藤房子、小山恵理子、近藤 格、金蔵拓郎
  • 学会等名: 南九州腫瘍研究会第28回学術集会
• [学会発表] 皮下結節を呈したInterstitial type granuloma annulareの1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 地村 望、藤井一恭、米良健太郎、東 裕子、金蔵拓郎
  • 学会等名: 第69回日本皮膚科学会西部支部学術大会
• [学会発表] 皮膚T細胞リンパ腫においてSrc経路はHDAC阻害薬との併用ターゲットになる得る (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井一恭、地村 望、喬 志偉、小山理恵子、紀藤房子、近藤 格、金蔵拓郎
  • 学会等名: 第68回日本電気泳動学会総会
• [学会発表] Src pathway as a potential therapeutic target in combination with histone deacetylase inhibitors for cutaneous T-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Jimura N, Kyou S, Oyama R, Kitou F, Kondo T, Kanekura T
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会第42回年次学術大会・総会
• [学会発表] Long lasting localized pemphigus vulgaris without detectable anti-desmoglein antibodies, subsequent to systemic form. (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Fujii, A.Yoshifuku, H. Kawahira, H. Katsue, A. Baba, Y. Higashi, Y. Aoyama, T. Kanekura.
  • 学会等名: 4th Eastern Asia Dermatology Congress
  • 発表場所: 東京ベイ舞浜ホテル クラブリゾート（千葉県浦安市）
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] 皮膚 T 細胞リンパ腫と HDAC 阻害剤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井一恭
  • 学会等名: 第80回日本皮膚科学会東部支部学術大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2016-10-29
• [学会発表] Proteomic analysis identified heat shock protein 72 as a possible target of combination therapy with histone deacetylase inhibitor. (2016)
  • 著者名/発表者名: K Fujii, T Kondo, T Kanekura.
  • 学会等名: 15th Human Proteome Organization World Congress
  • 発表場所: 台北市（台湾）
  • 年月日: 2016-09-18
• [学会発表] 2D-DIGEを用いたヒストン脱アセチリ化酸素阻害剤の併用療法のターゲットの同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井一恭
  • 学会等名: 第67回日本電気泳動学会総会
  • 発表場所: 釧路市観光国際交流センター（北海道釧路市）
  • 年月日: 2016-08-26
• [図書] 皮膚リンパ腫アトラス 改訂・改題第3版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井一恭
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830634659
• [図書] Cutaneous Lymphomas. In: Immunology of the Skin: Basic and Clinical Sciences in Skin Immune Responses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Simone M. Goldinger, Emmanuella Guenova, Fujii K, Mirjana Urosevic-Maiwald.
  • 総ページ数: 501
  • 出版者: Springer