うつ病における海馬と扁桃体の統合的理解を目指して

• 研究課題/領域番号: 16K10183
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 北海道医療大学 (2017-2018); 北海道大学 (2016)
• 研究代表者: 泉 剛 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (60312360)
• 研究協力者: 小林 和人 ; 中川 伸 ; 朴 秀賢 ; 菱本 明豊
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: うつ病 / 扁桃体 / FKBP5 / HPA axis / 動物モデル / うつ病モデル動物 / ストレス / グルココルチコイド / HPA系 / 海馬 / 副腎 / SSRI / 室傍核 / 脳・神経

研究成果の概要

反復拘束ストレスを負荷したラットで、脳内のグルココルチコイド受容体（GR）およびGR阻害因子であるFKBP5を測定した。1日3時間、7日間の拘束ストレス負荷（RS7）により、強制水泳の無動時間が有意に増加した。RS7により血中コルチコステロン基礎値は有意に増加した。RS7によって脳内のGRは不変であったが、扁桃体でFKBP5が有意に増加し、これはSSRIであるシタロプラム（10 mg/kg）の14日間投与で拮抗された。以上より、扁桃体のFKBP5がラットのうつ様行動と関連していることが示唆された。一方、自殺者死後脳の前頭葉でFKBP5が有意に低下しており、FKBP5とうつ病の関係も示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

複数の多型研究でうつ病との相関が報告されているGR阻害因子FKBP5について、うつ病モデルラットの扁桃体で変化を検出した。FKBP5はカルシニューリンの促進因子でもあり、mTOR系を介してオートファジーを調節するなど、多面的な機能を持つことが報告されている。今後、本研究の結果を手がかりとして、HPA系だけでなく、カルシニューリン系、mTOR系やオートファジーとうつ病との関連へ研究を広げ、将来の新規抗うつ薬の開発につなげていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Copy number elevation of 22q11.2 genes arrests the developmental maturation of working memory capacity and adult hippocampal neurogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Boku S, Izumi T, Abe S, Takahashi T, Nishi A, Nomaru H, Naka Y, Kang G, Nagashima M, Hishimoto A, Enomoto S, Duran-Torres G, Tanigaki K, Zhang J, Ye K, Kato S, Männistö PT, Kobayashi K, Hiroi N.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry. 巻: 23 号: 4 ページ: 985-992
  • DOI: 10.1038/mp.2017.158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of chromosome Y in blood, but not in brain, of suicide completers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Hishimoto A, Otsuka I, Okazaki S, Boku S, Horai T, Izumi T, Takahashi M, Ueno Y, Shirakawa O, Sora I
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 1 ページ: e0190667-e0190667
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190667
  • NAID: 120006382347
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repeated fluvoxamine treatment recovers early postnatal stress-induced hypersociability-like behavior in adult rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto H, Yamaguchi T, Konno K, Izumi T, Yoshida T, Ohmura Y, Watanabe M, Yoshioka M
  • 雑誌名: Journal Pharmacological Science 巻: 136 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-methyl-d-aspartate receptor dysfunction in the prefrontal cortex of stroke-prone spontaneously hypertensive rat/Ezo as a rat model of attention deficit/ hyperactivity disorder. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shikanai H, Oshima N, Kawashima H, Kimura S, Hiraide S, Togashi H, Iizuka K, Ohkura K, Izumi T
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 38(2) 号: 2 ページ: 61-66
  • DOI: 10.1002/npr2.12007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Computational analysis of neonatal mouse ultrasonic vocalization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ó Broin P, Beckert MV, Takahashi T, Izumi T, Ye K, Kang G, Pouso P, Topolski M, Pena JL, Hiroi N
  • 雑誌名: Curr Protoc Mouse Biol 巻: 8(2) 号: 2
  • DOI: 10.1002/cpmo.46
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant telomere length and mitochondrial DNA copy number in suicide completers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsuka I, Izumi T, Boku S, Kimura A, Zhang Y, Mouri K, Okazaki S, Shiroiwa K, Takahashi M, Ueno Y, Shirakawa O, Sora I, Hishimoto A
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7 号: 1 ページ: 3176-3176
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03599-8
  • NAID: 120006373780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structure and function of neonatal social communication in a genetic mouse model of autism. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Takahashi, S. Okabe, P. Ó Broin, A. Nishi, K. Ye, M. V. Beckert, T. Izumi, A. Machida, G. Kang, Seiji Abe, J. L. Pena, A. Golden, T. Kikusui, N. Hiroi.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: in press 号: 9 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/mp.2015.190
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuronal codes for the inhibitory control of impulsive actions in the rat infralimbic cortex (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui-Kimura I., Ohmura Y., Izumi T., Matsushima T., Amita H., Yamaguchi T., Yoshida T, Yoshioka M.
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 296 ページ: 361-372
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2015.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mirtazapine exerts an anxiolytic-like effect through activation of the median raphe nucleus-dorsal hippocampal 5-HT pathway in contextual fear conditioning in rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: An Y, Chen C, Inoue T, Nakagawa S, Kitaichi Y, Wang C, Izumi T, Kusumi I
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: 70 ページ: 17-23
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2016.04.014
  • NAID: 120006347178
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The role of the brain FKBP5 in depression (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Izumi, Robel Ghebreab, Ce Wang, Takayuki Yoshida, Hiroki Shikanai, Akitoyo Hishimoto, Mitsuhiro Yoshioka
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] 幼若期ストレスによる視床下部-下垂体-;副腎（HPA）系の機能変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 王册、泉剛、吉田隆行、大村優、吉岡充弘
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会
• [図書] Facilitating resilience after trauma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Pinna G and Izumi T, editor
  • 総ページ数: 255
  • 出版者: Nova Science Publishers
  • ISBN: 9781536130973