超高磁場MR装置を用いたグルタミン酸興奮毒性の病態解明

• 研究課題/領域番号: 16K10329
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 高梨 潤一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00302555)
• 研究協力者: 青木 伊知男
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: MRスペクトルスコピー / グルタミン酸 / モデルマウス / 急性脳症 / グルタミン酸毒性 / 放射線科学 / 核磁気共鳴画像（MRI）

研究成果の概要

７テスラMR spectroscopy (MRS)を用いグルタミン酸（Glu）が中枢神経系に及ぼす病態を検討した。グルタミン酸トランスポーター欠損マウスではグルタミン（Gln）高値、Glu正常であった。過剰なGluを無害なGlnに転換させる生体防御メカニズムが想定された。Pnpla7変異マウスでNAA, Cho, Glu 低値が認められた。PNPLA7は髄鞘形成、Glu-Glnサイクルに関与する可能性が考えられた。ヒト急性脳症の検討からMRIで異常がなく、一過性にGln高値を呈するmild encephalopathy with excitotoxicity (MEEX)を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

グルタミン酸（Glu）は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、その過剰は神経疾患の原因となりうる。７テスラMRI装置を用いたMR spectroscopyによる解析から、シナプス内の過剰なGluをアストロサイトで無害なグルタミンに転換させる生体防御メカニズムが示された。小児急性脳症の一部は、興奮毒性が関与する軽症脳症（mild encephalopathy with excitotoxicity [MEEX]）であり、けいれん重積型（二相性）脳症（AESD）と一連のスペクトラムを呈すると考えられる。これらの知見は興奮毒性の関与する神経疾患の診断・治療効果判定に有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of myelinated axons and astrocytosis in an autopsy case of acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion (2018)
  • 著者名/発表者名: Takanashi J, Yasukawa K, Murofushi Y, Masunaga A, Sakuma H, Hayashi M
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 40 号: 10 ページ: 947-951
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.06.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurochemistry evaluated by MR spectroscopy in a patient with xeroderma pigmentosum group A (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokota K, Sano K, Murofushi Y, Yoshimaru D, Takanashi J
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 40 号: 10 ページ: 931-933
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.06.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infantile traumatic brain injury with a biphasic clinical course and late reduced diffusion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takase N, Igarashi N, Taneichi H, Yasukawa K, Honda T, Hamada H, Takanashi JI.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 390 ページ: 63-66
  • DOI: 10.1016/j.jns.2018.04.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excitotoxicity in encephalopathy associated with STEC O-157 infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishida S, Yasukawa K, Koizumi M, Abe K, Hirai N, Honda T, Sakuma S, Tada H, Takanashi J
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 40 号: 4 ページ: 357-360
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2017.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] An episode of acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion followed by hemiplegia and intractable epilepsy observed in a patient with a novel frameshift mutation in HNRNPU (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada Shino、Oguni Hirokazu、Otani Yui、Nishikawa Aiko、Ito Susumu、Eto Kaoru、Nakazawa Tomoyuki、Yamamoto-Shimojima Keiko、Takanashi Jun-ichi、Nagata Satoru、Yamamoto Toshiyuki
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 40 号: 9 ページ: 813-818
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.05.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new infectious encephalopathy syndrome, clinically mild encephalopathy associated with excitotoxicity (MEEX) (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirai N, Yoshimaru D, Moriyama Y, Yasukawa K, Takanashi J.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 380 ページ: 27-30
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.06.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel DARS2 mutation in a Japanese patient with leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement but no lactate elevation (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimojima K, Higashiguchi T, Kishimoto K, Miyatake S, Miyake N, Takanashi J, Matsumoto N, Yamamoto T
  • 雑誌名: Hum Genom Var 巻: 4 号: 1 ページ: 17051-17051
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.51
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive investigation of CASK mutations and other genetic etiologies in 41 patients with intellectual disability and microcephaly with pontine and cerebellar hypoplasia (MICPCH) (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Uehara DT, Tanimoto K, Mizuno S, Chinen Y, Furukawa S, Takanashi J, Osaka H, Okamoto N, Inazawa J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 8 ページ: e0181791-e0181791
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181791
  • NAID: 120006825904
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinically mild infantile encephalopathy associated with excitotoxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirai N, Yoshimaru D, Moriyama Y, Honda T, Yasukawa K, Takanashi J
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 373 ページ: 138-141
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.12.043
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of novel SNORD118 mutations in seven patients with leukoencephalopathy with brain calcifications and cysts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwama K, Mizuguchi T, Takanashi JI, Shibayama H, Shichiji M, Ito S, Oguni H, Yamamoto T, Sekine A, Nagamine S, Ikeda Y, Nishida H, Kumada S, Yoshida T, Awaya T, Tanaka R, Chikuchi R, Niwa H, Oka YI, Miyatake S, Nakashima M, Takata A, Miyake N, Ito S, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: - 号: 2 ページ: 180-187
  • DOI: 10.1111/cge.12991
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elevated taurine and glutamate in cerebral juvenile xanthogranuloma on MR spectroscopy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Mori H, Hirai N, Yasukawa K, Honda T, Takanashi J.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 38 号: 10 ページ: 964-967
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.07.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between invisible basal ganglia and ZNF335 mutations: a case report (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Takanashi J, Tsuyusaki Y, Kato M, Saitsu H, Matsumoto N, Takahashi T
  • 雑誌名: Pediatrics 巻: 138 号: 3
  • DOI: 10.1542/peds.2016-0897
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activated microglia in acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion. J Neurol Sci 366: 91-3, 2016. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Takanashi J, Takei H, Ota S, Fujii K, Sakuma H, Hayashi M
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 366 ページ: 91-93
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.04.050
  • 査読あり
• [学会発表] MR spectroscopy で診る小児脳病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第42回日本脳神経CI学会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性脳炎脳症の臨床：NMDA受容体脳炎を中心に (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第38回日本画像医学会
  • 招待講演
• [学会発表] MR spectroscopy で診る脳病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 興奮毒性型急性脳症スペクトラムの拡がり (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経放射線と分子遺伝学のコラボレーション (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児の神経学的予後評価における画像診断の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 日本小児科学会小児救急蘇生シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 興奮毒性型急性脳症 up to date (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第72回 神経放射線カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Neuroimaging: How to interpret brain MRI. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Takanashi
  • 学会等名: 14th Asian Oceanian Congress of Child Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MRスペクトルスコピーで診る急性期脳病態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第35回日本蘇生学会
  • 発表場所: 久留米シティプラザ（福岡県久留米市）
  • 年月日: 2016-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] Neuroimaging in encephalopathy in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Takanashi Jun-ichi
  • 学会等名: International Symposium on Acute Encephalopathy in Infancy and Its Related Disorders (ISAE 2016)
  • 発表場所: 一ツ橋ホール（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-07-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MRスペクトルスコピーで診る脳代謝 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第58回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 新宿京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-06-02
  • 招待講演
• [図書] Acute Encephalopathy and Encephalitis in Infancy and Its Related Disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takanashi J
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780323530880