p53標的創薬による新規放射線防護剤の開発

• 研究課題/領域番号: 16K10396
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 森田 明典 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (90334234)
• 研究分担者: 青木 伸 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00222472) ; 王 冰 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線影響研究部, チームリーダー(定常) (10300914)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 放射線防護剤 / 細胞死 / 分子標的創薬 / p53 / 正常組織防護 / p53制御剤 / アポトーシス / 放射線治療 / 有機合成

研究成果の概要

放射線による骨髄障害の防護にはp53阻害が有効であるが、腸管障害の防護にはゲノムを防護するp53の機能を高めることが有効である。そのため本研究では、p53調節作用を有する5-クロロ-8-キノリノール（5CHQ）に着目した。5CHQは、p53標的遺伝子のうち、細胞死に拮抗するp21の発現を亢進させ、細胞死を促進するPUMAの発現を抑制するp53転写調節作用を示し、p53依存性細胞死を防ぐ特異な活性を有していた。本化合物の防護活性を示す線量減少率は、骨髄死相当線量のマウス全身照射試験で1.2、腸死相当線量の腹部照射試験で1.3と、新規の放射線防護剤シードとして良好な値を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高精度放射線療法の進展は目覚ましく、線量集中性の向上によって高い治療効果が得られるようになった。しかしながら、周辺のリスク臓器に有害事象が生じないようにするため依然として正常組織障害が処方できる腫瘍線量の限界を決めており、物理的な線量分布の改善だけでなく、生命科学の知見を応用した正常組織選択的な放射線防護剤の開発が期待されている。p53制御剤は、正常なp53機能をもつ正常組織の放射線細胞死を選択的に防護し、p53機能を喪失しているがん細胞は防護しないため、放射線治療の耐容線量や、抗がん剤の耐用量を向上させる副作用軽減剤として、がんゲノム医療に相応しい特性を示す防護剤として注目されている。

研究成果

• [雑誌論文] Development of p53-targeting drugs that increase radioresistance in normal tissues. (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Ochi, Y. Nishiyama, and A. Morita.
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: in press
  • NAID: 130007732965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A chemical modulator of p53 transactivation that acts as a radioprotective agonist. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akinori Morita, Ippei Takahashi, Megumi Sasatani, Shin Aoki, Bing Wang, Shinya Ariyasu, Kaoru Tanaka, Tetsuji Yamaguchi, Akiko Sawa, Yurie Nishi, Tatsuro Teraoka, Shohei Ujita, Yosuke Kawate, Chihiro Yanagawa, Keiji Tanimoto, Atsushi Enomoto, Mitsuru Nenoi, Kenji Kamiya, Yasushi Nagata, Yoshio Hosoi and Toshiya Inaba
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 17 号: 2 ページ: 432-442
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0554
  • NAID: 120006552353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Checkpoint kinase 2 is dispensable for regulation of the p53 response but is required for G2/M arrest and cell survival in cells with p53 defects under heat stress (2017)
  • 著者名/発表者名: Furusawa Yukihiro、Yamanouchi Yuka、Iizumi Takashi、Zhao Qing-Li、Mitsuhashi Yohei、Morita Akinori、Enomoto Atushi、Tabuchi Yoshiaki、Kondo Takashi
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 22 号: 10 ページ: 1225-1234
  • DOI: 10.1007/s10495-017-1402-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 正常組織の耐容線量を高める放射線防護剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典, 氏田 将平
  • 雑誌名: 四国医学雑誌 巻: 73 ページ: 249-256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bisdemethoxycurcumin enhances X-ray-induced apoptosis possibly through p53/Bcl-2 pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: A. Enomoto, J. Yamada, A. Morita, and K. Miyagawa.
  • 雑誌名: Mutat. Res. 巻: 815 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.mrgentox.2016.12.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of chronic restraint-induced stress on radiation-induced chromosomal aberrations in mouse splenocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Katsube, B. Wang, K. Tanaka, Y. Ninomiya, G. Vares, T. Kawagoshi, N. Shiomi, Y. Kubota, Q. Liu, A. Morita, T. Nakajima, and M. Nenoi
  • 雑誌名: Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis 巻: 813 ページ: 18-26
  • DOI: 10.1016/j.mrgentox.2016.11.005
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 細胞死制御剤による重粒子放射線防護効果のマウス個体レベルでの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典, 王 冰, 新井 ひろみ, 田中 薫, 勝部 孝則, 村上 正弘, ラマダニー ドゥウィー, 下川 卓志, 根井 充, 越智 進太郎
  • 学会等名: H29年度HIMAC共同利用研究成果発表会
• [学会発表] 細胞死制御剤による重粒子放射線防護効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典, 王 冰, 田中 薫, 勝部 孝則, 村上 正弘, ラマダニー ドゥウィー, 下川 卓志, 根井 充, 越智 進太郎, 西山 祐一, 寺岡 達朗, 青木 伸
  • 学会等名: 第56回 日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
• [学会発表] Protective effects of p53-regulating agents against high-LET radiation-induced injury in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Nishiyama, Akinori Morita, Wang Bing, Tanaka Kaoru, Katsube Takanori, Murakami Masahiro, Ochi Shintaro, Teraoka Tatsuro, Dwindling Ramadhani, Shimokawa Takashi, Neon Mitsuru and Aoki Shin
  • 学会等名: 2nd Technological Competency as Caring in the Health Sciences 2018
  • 国際学会
• [学会発表] p53制御剤による重粒子放射線防護効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典, 王 冰, 田中 薫, 勝部 孝則, 村上 正弘, 西山 祐一, 越智 進太郎, 寺岡 達朗, ラマダニー ドゥウィー, 下川 卓史, 根井 充, 青木 伸
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第61回大会
• [学会発表] p53調節剤5CHQの類縁体探索から見出された5QXの放射線防護活性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西山 祐一, 國井 大誓, 笹谷 めぐみ, 寺岡 達朗, 坂井 卓磨, 西山 祐一, 神谷 研二, 王 冰, 青木 伸, 森田 明典
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第61回大会
• [学会発表] 放射線防護剤5CHQの遺伝子発現調節作用の網羅的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂井 卓磨, 氏田 将平, 榎本 敦, 川手 耀介, 西山 祐一, 寺岡 達朗, 青木 伸, 王 冰, 金井 昭教, 稲葉 俊哉, 森田 明典
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第61回大会
• [学会発表] 化合物ライブラリーから選抜されたp53依存性細胞死抑制剤の作用機構解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 越智 進太郎, 佐藤 秀哉, 氏田 将平, 多田 佳寿美, 松下 洋輔, 水野 皓介, 出口 雄一, 鈴木 啓司, 田中 義正, 植田 弘師, 稲葉 俊哉, 細井 義夫, 青木 伸, 森田 明典
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第61回大会
• [学会発表] 放射線防護剤5-chloro-8-quinolinolによる照射後のp53標的遺伝子発現変化の網羅的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 氏田 将平, 榎本 敦, 川手 耀介, 寺岡 達朗, 青木 伸, 森田 明典
  • 学会等名: 第256回 徳島医学会学術集会
• [学会発表] 医療応用を目指した正常組織の放射線防護 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典
  • 学会等名: 第58回 原子爆弾後障害研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 正常組織の耐容線量を高める放射線防護剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典
  • 学会等名: 第255回 徳島医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] キノリノール骨格を持った放射線防護剤の設計，合成および活性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺岡 達朗, 西 友里恵, 大和田 勇人, 森田 明典, 氏田 将平, 山川 知晃, 青木 伸
  • 学会等名: 第61回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 亜鉛酵素研究・機械学習・ランダムスクリーニングに基づくp53制御性放射線防護剤の設計・合成・活性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 青木 伸, 寺岡 達朗, 西 友里恵, 佐藤 秀哉, 水野 皓介, 嵯峨 裕, 氏田 将平, 山川 知晃, 越智 進太郎, 大和田 勇人, 王 冰, 森田 明典
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] 5-クロロ-8-キノリノール誘導体の放射線防護活性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山川 知晃, 寺岡 達朗, 森田 明典, 氏田 将平, 青木 伸
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第60回大会
• [学会発表] 放射線防護剤5CHQによる照射後の遺伝子発現変化の網羅的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 氏田 将平, 榎本 敦, 森田 明典
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第60回大会
• [学会発表] ケミカルライブラリーから選抜されたp53制御性放射線防護剤の作用機構解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 越智 進太郎, 氏田 将平, 多田 佳寿美, 松下 洋輔, 水野 皓介, 佐藤 秀哉, 青木 伸, 出口 雄一, 鈴木 啓司, 田中 義正, 植田 弘師, 稲葉 俊哉, 細井 義夫, 森田 明典
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第60回大会
• [学会発表] Requirement of the 8-hydroxyl group in the 5-chloro-8-quinolinol for its action as a radioprotective agonist. (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Ujita, A. Morita, S. Aoki, Y. Nishi, T. Teraoka, M. Sasatani, B. Wang, I. Takahashi, K. Tanaka, T. Yamakawa, M. Nenoi, K. Kamiya, and T. Inaba
  • 学会等名: The 1st International Symposium of the network-type Joint Usage/ Research Center for Radiation Disaster Medical Science
  • 発表場所: 広島大学広仁会館（広島県広島市）
  • 国際学会
• [学会発表] p53 標的創薬による放射線防護 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森田 明典, 高橋 一平, 笹谷 めぐみ, 青木 伸, 王 冰, 有安 真也, 田中 薫, 山口 哲司, 谷本 圭司, 根井 充, 神谷 研二, 永田 靖, 細井 義夫, 稲葉 俊哉
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: JMSアステールプラザ（広島県広島市）
• [学会発表] p53 を標的とする放射線防護剤5-chloro-8-quinolinol の作用機構解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 氏田 将平, 森田 明典, 青木 伸, 西 友里恵, 寺岡 達郎, 王 冰, 笹谷 めぐみ, 田中 薫, 山川 知晃, 根井 充, 神谷 研二, 稲葉 俊哉
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: JMSアステールプラザ（広島県広島市）
• [備考] 【報道発表】正常組織の放射線耐性を高める放射線防護剤の開発
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2017100400034/
• [備考] 【研究成果報告】正常組織の放射線耐性を高める放射線防護剤の開発
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2017100400041/
• [備考] DNA 損傷応答経路を標的とする放射線防護剤の開発～特にp53標的創薬
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/med/health_science/course/iyohoshasen/iyo_rikogaku/