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膵島移植における肝臓内免疫感作の解明と制御法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K10427
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 外科学一般
研究機関独立行政法人国立病院機構(呉医療センター臨床研究部) (2017-2018)
広島大学 (2016)

研究代表者

石山 宏平  独立行政法人国立病院機構(呉医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (50437589)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード膵島移植 / 1型糖尿病 / NK細胞 / 間葉系幹細胞 / プロスタグランジン / 免疫学 / 移植 / 糖尿病
研究成果の概要

マウス経門脈的膵島移植モデルを用いて膵島移植後に肝臓内NK細胞の膵島に対する細胞傷害活性が増強して膵島グラフトが廃絶されることを報告し、移植後急性期の膵島傷害に関わるIBMIR環境下で肝臓内NK細胞が活性化することが移植膵島生着が膵島傷害の要因となることを証明した。
肝臓内免疫応答活性を制御するために、細胞傷害活性抑制効果を有する間葉系幹細胞(MSCs)を炎症性サイトカインで活性化させた後に、膵島移植と同時移植することで、PGE2の産生能が増強して肝臓内NK細胞の活性化を制御することを証明した。更に、活性化MSCsの同時投与が膵島移植成績の著明な改善効果に寄与することを証明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦において膵島移植が普及するには移植効率の向上が必須であり、初回膵島移植後の肝臓内免疫細胞活性化メカニズムと、免疫感作に伴う再移植後の膵島傷害メカニズムを解明し、肝臓内免疫細胞活性を制御する治療戦略を確立することは有用と考えられる。
本研究で、十分量の膵島と複数回の移植でのみ治療効果が認められていた膵島移植が、活性化間葉系幹細胞を同時投与することで、少量でも効果が期待できる可能性があることを証明した。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2019 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Cotransplantation of preactivated mesenchymal stem cells improves intraportal engraftment of islets by inhibiting liver natural killer cells in mice2019

    • 著者名/発表者名
      Ishida Nobuki、Ishiyama Kohei、Saeki Yoshihiro、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
    • 雑誌名

      American Journal of Transplantation

      巻: 19 号: 10 ページ: 1-14

    • DOI

      10.1111/ajt.15347

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Memory-like Liver Natural Killer Cells are Responsible for Islet Destruction in Secondary Islet Transplantation2019

    • 著者名/発表者名
      Saeki Y.、Ishiyama K.、Ishida N.、Tanaka Y.、Ohdan H.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 号: 1 ページ: 1-14

    • DOI

      10.1038/s41598-018-37395-9

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Role of Natural Killer Cells in the Innate Immune System After Intraportal Islet Transplantation in Mice.2017

    • 著者名/発表者名
      Saeki Y, Ishiyama K, Ishida N, Tanaka Y, Ohdan H
    • 雑誌名

      Transplant Proc

      巻: 49(1) 号: 1 ページ: 139-144

    • DOI

      10.1016/j.transproceed.2016.10.010

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 活性化間葉系幹細胞同時投与が膵島移植後肝臓内Natural killer細胞に与える効果2018

    • 著者名/発表者名
      石田伸樹
    • 学会等名
      第45回日本膵膵島移植研究会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 再膵島移植における肝臓内memory Natural Killer細胞の機能評価2017

    • 著者名/発表者名
      佐伯吉弘
    • 学会等名
      第44回日本膵膵島移植研究会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2017-03-10
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] 活性化間葉系幹細胞同時投与による膵島移植成績向上の検討2017

    • 著者名/発表者名
      石田伸樹
    • 学会等名
      第44回日本膵膵島移植研究会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2017-03-10
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Suppressing liver natural killer cells activation by cotransplantation of preactivated mesenchymal stem cells contributes to improvement of islet graft survival2017

    • 著者名/発表者名
      Ishida N
    • 学会等名
      TSS 2017 15th transplantation science symposium
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Activation of liver resident DX5 negative NK cells after intraportal islet transplantation prevent the engraftment of secondary transplanted islets2017

    • 著者名/発表者名
      Ishiyama K
    • 学会等名
      TSS 2017 15th transplantation science symposium
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 間葉系幹細胞同時投与が膵島移植後の血糖改善効果に与えるメカニズムの解析2016

    • 著者名/発表者名
      石田伸樹
    • 学会等名
      第52回日本移植学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2016-09-29
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Long-lasting expansion of memory-like natural killer cells in the liver after intraportal syngeneic islet transplantation in mice2016

    • 著者名/発表者名
      Saeki Y
    • 学会等名
      26th internatinoal congress of the transplantation society
    • 発表場所
      Hongkong, China
    • 年月日
      2016-08-18
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Cotransplantation of preactivated mesenchymal stem cells inhibits liver natural killer cell induced islet graft injury during instant blood-mediated inflammatory reaction after syngeneic intraportal islet transplantation2016

    • 著者名/発表者名
      Ishida N
    • 学会等名
      26th International Congress of the Transplantation Society
    • 発表場所
      Hongkong, China
    • 年月日
      2016-08-18
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Liver DX5- memory natural killer cells sustain cytotoxicity against intraportally transplanted islet2016

    • 著者名/発表者名
      Saeki Y
    • 学会等名
      第71回日本消化器外科学会総会
    • 発表場所
      徳島
    • 年月日
      2016-07-14
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] 骨髄由来間葉系幹細胞によるTRAIL-TRAIL 受容体を介した膵島グラフトに対する肝臓内NK 細胞の傷害活性抑制効果2016

    • 著者名/発表者名
      石田伸樹
    • 学会等名
      第116回日本外科学会定期学術集会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2016-04-14
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] The depletion of liver natural killer cells lead to successful engraftment of intraportal transplanted islet when insufficient number of islets used for islet transplantation2016

    • 著者名/発表者名
      Saeki Y
    • 学会等名
      Transplantation Science Symposium Asian Regional Meeting 2016
    • 発表場所
      Tokyo
    • 年月日
      2016-04-08
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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