食道癌化学放射線療法後に誘導されるT細胞クローン多様性解析と臨床効果に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16K10488
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 森 隆弘 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00323030)
• 研究分担者: 安田 純 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 部長 (00281684) ; 齋藤 さかえ 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 講師 (20335491)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 食道癌 / 化学放射線療法 / 腫瘍免疫 / 予後予測因子 / T細胞受容体遺伝子 / レパトア解析 / 放射線化学療法 / T細胞受容体 / 免疫多様性 / 治療効果 / TCRレパトア / 癌 / 外科 / 免疫学

研究成果の概要

化学放射線療法（CRT）を施行された食道癌患者の末梢血および切除標本でのTCRレパトア解析を行った。CRTが施行された６８例では、末梢血由来のgenomic DNAを対象とし解析を行った。その結果、クローナリティが高い症例では、CRT後の予後が良好であることが示唆された。CRT施行後に根治切除手術を施行された４例は腫瘍および正常粘膜からRNAを抽出し解析を行った。CRT施行後に腫瘍と正常粘膜に共通するクローンが存在すること（腫瘍への浸潤が少ないもので予後が不良）、手術先行に比べるとCRT後切除例にクローナリティが高いという結果が得られた。CRTの治療効果に腫瘍免疫が関与する事が示唆される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

化学放射線療法（CRT）を施行された食道癌患者で腫瘍部と正常粘膜部に共通するユニークなT細胞クローンが存在すること（腫瘍への浸潤が少ないもので予後が８．５か月と不良）、末梢血でのクローナリティの高い症例ではCRT後の予後が良好であることが示唆された（p=0.103）。手術先行に比較してCRT後の切除例にクローナリティの高いという結果が得られた（Shannon 3.12±0.47, Simpson 14.9±5.77 ; 手術先行例ではShannon 5.72, Simpson 97.3）。このように、CRTの治療効果には腫瘍免疫が関与しており、本研究がCRTの予後予測に貢献できると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Construction of full-length Japanese reference panel of class I HLA genes with single-molecule, real-time sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Mimori T, Fumiki K, Sakae S、Naoki N, 、Akira O, Minegishi N, Kinoshita K, Nagasaki M, Yamamoto M
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 巻: 63 号: 2 ページ: 213-230
  • DOI: 10.1038/s41397-017-0010-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of reported pathogenic variants and their frequencies in a Japanese population based on a whole-genome reference panel of 2049 individuals article (2018)
  • 著者名/発表者名: Y Yamaguchi-Kabata, J Yasuda, O Tanabe, Y Suzuki, H Kawame, N Fuse, M Nagasaki, Y Kawai, K Kojima, F Katsuoka, S Saito, I Danjoh, I Motoike, R Yamashita, S Koshiba, D Saigusa, G Tamiya, S Kure, N Yaegashi, Y Kawaguchi, F Nagami, S Kuriyama, J Sugawara, N Minegishi, A Hozawa, T Takai-Igarashi, K Kinoshita, M Yamamoto.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics. 巻: 63 号: 2 ページ: 213
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0347-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The G8 screening tool enhances prognostic value to ECOG performance status in elderly cancer patients: A retrospective, single institutional study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Takahashi M, Komine K, Yamada H, Kasahara Y, Chikamatsu S, Okita A, Ito S, Ouchi K, Okada Y, Imai H, Saijo K, Shirota H, Takahashi S, Mori T, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(6) 号: 6 ページ: e0179694-e0179694
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179694
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and safety of gemcitabine plus docetaxel in Japanese patients with unresectable or recurrent bone and soft tissue sarcoma: Results from a single-institutional analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Komine K, Imai H, Okada Y, Saijo K, Takahashi M, Shirota H, Ohori H, Takahashi S, Chiba N, Mori T, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(5) 号: 5 ページ: e0176972-e0176972
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0176972
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide identification of inter-individually variable DNA methylation sites improves the efficacy of epigenetic association studies (2017)
  • 著者名/発表者名: Hachiya Tsuyoshi、Furukawa Ryohei、Shiwa Yuh、Ohmomo Hideki、Ono Kanako、Katsuoka Fumiki、Nagasaki Masao、Yasuda Jun、Fuse Nobuo、Kinoshita Kengo、Yamamoto Masayuki、Tanno Kozo、Satoh Mamoru、Endo Ryujin、Sasaki Makoto、Sakata Kiyomi、Kobayashi Seiichiro、Ogasawara Kuniaki、Hitomi Jiro、Sobue Kenji、Shimizu Atsushi
  • 雑誌名: NPJ Genom Med. 巻: 2 号: 1 ページ: 0016-5
  • DOI: 10.1038/s41525-017-0016-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic analysis of Japanese primary open-angle glaucoma patients and clinical characterization of risk alleles near CDKN2B-AS1, SIX6 and GAS7 (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiga Yukihiro、Kashiwagi Kenji、Nakazawa Toru、for the Japan Glaucoma Society Omics Group (JGS-OG)
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 12 ページ: e0186678-e0186678
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0186678
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of somatic genetic alterations in ovarian clear cell carcinoma with next generation sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Yusuke、Tokunaga Hideki、Saito Sakae、Shimokawa Kazurou、Katsuoka Fumiki、Bin Li、Kojima Kaname、Nagasaki Masao、Yamamoto Masayuki、Yaegashi Nobuo、Yasuda Jun
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 巻: 57 号: 2 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1002/gcc.22507
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Histologic Categorization of Aqueous Outflow Routes in Familial Open-Angle Glaucoma and Associations With Mutations in the MYOC Gene in Japanese Patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka T, Kimura M, Sakurai T, Ishida N, Yasuda J, Nagasaki M, Nariai N, Endo A, Homma K, Katsuoka F, Matsubara Y, Yamamoto M, Fuse N.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 58 号: 5 ページ: 2818-2831
  • DOI: 10.1167/iovs.16-20646
  • 査読あり / オープンアクセス