逆流性食道炎による食道発癌過程でのエピゲノム変化とがん微小環境の解明とその制御

• 研究課題/領域番号: 16K10493
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 宮下 知治 金沢大学, 附属病院, 助教 (30397210)
• 研究分担者: 太田 哲生 金沢大学, 医学系, 教授 (40194170)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 食道発癌 / 逆流性食道炎 / がん微小環境 / 化学予防 / エピジェネティック / メトホルミン / 癌

研究成果の概要

胃食道逆流症（GERD）による慢性炎症により制御性T細胞やM2型マクロファージといった抑制性免疫細胞が誘導され、これらの細胞によってTGF-βやIL-10といった免疫抑制性サイトカインが産生されることにより癌の微小環境が構築されると考えられた。またメトホルミン投与によりこれらのサイトカイン産生能が低下し、pSTAT3の発現も低下していた。さらに発癌率を低下させることが確認された。
エピゲノム解析により、DNAメチル化酵素をコードする遺伝子の一つであるDnmt3aが低下し、ヒストン脱アセチル化酵素をコードする遺伝子の一つであるHdac9が低下していることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Ⅱ型糖尿病治療薬であるメトホルミンが癌組織を構築する抑制性免疫細胞の浸潤を抑制することにより癌微小環境を改変し、発癌抑制作用を有する可能性が示唆された。がん微小環境に対する既存薬再開発（ドラッグリポジショニング）につながる研究の成果と思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Preventive effect of oral hangeshashinto (TJ-14) on the development of reflux-induced esophageal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Kono T, Matsui D, Yamazaki Y, Sadatomi D, Fujitsuka N, Nakanuma S, Okamoto K, Makino I, Kinoshita J, Nakamura K, Oyama K, Tajima H, Takamura H, Ninomiya I, Fushida S, Mukaisho K, Harmon JW, Ohta T
  • 雑誌名: Surgery 巻: 164 号: 1 ページ: 49-55
  • DOI: 10.1016/j.surg.2018.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] バレット食道から発癌過程での微小環境の変化とGSK3β 阻害による抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮下知治，源 利成，太田哲生
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会