| 研究課題/領域番号 |
16K10496
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 岐阜大学 |
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研究代表者 |
森 龍太郎 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (00738635)
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| 研究分担者 |
二村 学 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (10415515)
吉田 和弘 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50230727)
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| 研究協力者 |
田島 ジェシー雄
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2016年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | 5FU耐性 / ヌクレオチド代謝 / Thymidine phosphorylase / cDNA microarray / メタボローム解析 / 胃癌 / 5-FU / 耐性 / リポジショニング |
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| 研究成果の概要 |
胃癌細胞MKN45および5FU耐性株MKN45/F2Rにおいて、5FU代謝に着目して5FU耐性メカニズムを解析したところ、5FUはすべてOrotate phosphoribosyl transferase (OPRT)経由で代謝されて活性体Fluoro-deoxyuridine monophosphate (FdUMP)となり、5FU耐性株はThymidine phosphorylase (TP)によりFdUMPを分解して5FU耐性を獲得していることを見出した。5FUにTP阻害薬を併用すると5FU耐性がほぼ完全に解除されたことから、5FUとTP阻害薬の併用は臨床応用が期待されると考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
胃癌および消化器癌の治療において5FUはキードラッグであり、5FU耐性メカニズムの解明とその克服は重要な課題である。本研究では、メタボローム解析を用いて5FU耐性とメタボロームの関係を初めて明らかにしたものである。また、5FU獲得耐性において、その活性体がヌクレオシド代謝酵素Thymidine phosphorylase (TP)により解毒されていることを見出し、TP阻害薬と5FUの併用で5FU獲得耐性が解除されることを証明した。これらの知見から、5FU耐性克服メカニズムを組み込んだ薬剤の開発が期待される。
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