癌C5aR、C5a遊離プロテアーゼを標的とした治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 16K10503
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 新田 英利 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (90555749)
• 研究分担者: 石本 崇胤 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00594889) ; 岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777) ; 小澄 敬祐 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (50594884) ; 藏重 淳二 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (90594474)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 補体C5a / C5a受容体 / 肝星細胞 / 大腸癌肝転移 / 肝stellate cell / CAFs / C5a / C5aR

研究成果の概要

Hepatic stellate cell (HSC)と大腸癌肝転移におけるC5a-C5aR機構を介した転移・浸潤メカニズムを解析し、tumor-stromal interactionにおけるC5aRの役割について解析した。ヒト大腸癌細胞株およびヒトHSC はC5aRの発現を認め、さらにC5aR発現を有するHSCをC5a で刺激したところ、時間依存的にαSMAの発現亢進を認めた。C5aにより活性化したHSCは癌細胞の浸潤能を亢進させた。
以上よりC5a-C5aRはHSCを活性化させ、癌細胞の浸潤能を亢進させうることからC5a-C5aRが大腸癌肝転移巣の転移・増殖に関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸癌肝転移は近年増加の一途をたどっており、新規抗癌剤・分子標的薬の導入で生存期間は延びてきているが治癒にいたることは稀であり、新たな治療法の確立が望まれる。今回の研究結果において肝星細胞（HSC）は免疫系を担う補体の一種であるC5aで活性化し、C5aにより活性化したHSCは癌細胞の浸潤能を亢進させることが分かった。
よってC5a-C5aRをターゲットとすること（C5aR-antagonist等）により癌の進展を抑制させる可能性があり新しい大腸癌肝転移の治療につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of Repeated Hepatectomy on Liver Regeneration in Hepatocellular Carcinoma: A Propensity Score-based Analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: ARIMA KOTA、NITTA HIDETOSHI、BEPPU TORU、NAKAGAWA SHIGEKI、OKABE HIROHISA、IMAI KATSUNORI、CHIKAMOTO AKIRA、YAMASHITA YO-ICHI、YAMASHITA YASUYUKI、BABA HIDEO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 2 ページ: 965-970
  • DOI: 10.21873/anticanres.13200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of cancer invasion and growth via the C5a-C5a receptor system: Implications for cancer promotion by autoimmune diseases and association with cervical cancer invasion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoneda M, Imamura R, Nitta H, Taniguchi K, Saito F, Kikuchi K, Ogi H, Tanaka T, Katabuchi H, Nakayama H, Imamura T.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 17 ページ: 913-20
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Marker Score Based on Prognostic Nutrition Index, Carcinoembryonic Antigen, and Carbohydrate Antigen 19-9 Is Associated With Recurrence for Patients Undergoing Surgery for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Shigeki、Yamashita Yo-ichi、Umezaki Naoki、Yamao Takanobu、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Nitta Hidetoshi、Hashimoto Daisuke、Chikamoto Akira、Baba Hideo
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 47 号: 9 ページ: 1130-1134
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of half-lives of tumor markers α-fetoprotein and des-γ-carboxy prothrombin after hepatectomy for hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto M, Nitta H, Imai K, Higashi T, Nakagawa S, Okabe H, Arima K, Kaida T, Taki K, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Beppu T, Baba H
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre-treatment double- or triple-positive tumor markers are predictive of a poor outcome for patients undergoing radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: itta H, Nakagawa S, Kaida T, Arima K, Higashi T, Taki K, Okabe H, Hayashi H, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 47(3) 号: 3 ページ: 375-384
  • DOI: 10.1007/s00595-016-1385-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative platelet-to-lymphocyte ratio can predict recurrence beyond the Milan criteria after hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaida T, Nitta H, Kitano Y, Yamamura K, Arima K, Higashi T, Taki K, Nakagawa S, Okabe H, Hayashi H, Imai K, Hashimoto D, Yamashita YI, Chikamoto A, Ishiko T, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: Epub ahead of print 号: 10 ページ: 991-999
  • DOI: 10.1111/hepr.12835
  • 査読あり
• [雑誌論文] C5a receptor (CD88) promotes motility and invasiveness of gastric cancer by activating RhoA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaida T, Nitta H, Kitano Y, Yamamura K, Arima K, Izumi D, Higashi T, Kurashige J, Imai K, Hayashi H, Iwatsuki M, Ishimoto T, Hashimoto D, Yamashita Y, Chikamoto A, Imanura T, Ishiko T, Beppu T, Baba H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 20(7) 号: 51 ページ: 84798-84809
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Degenerative hepatic hemangioma mimicking biliary cystadenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaida T, Higashi T, Kitano Y, Yamamura K, Arima K, Taki K, Imai K, Nitta H, Hashimoto D, Chikamoto A, Namimoto T, Nakahara O, Beppu T, Baba H
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 31(8) 号: 8 ページ: 1385-1385
  • DOI: 10.1111/jgh.13325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of anaphylatoxin C5a receptor in gastric cancer: Implications with vascular invasion and patient outcome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nitta, H., Shimose, T., Emi, Y., Imamura, T., Ohnishi, K., Kusumoto, T., Yamamoto. M., Fukuzawa, K., Takahashi, I., Higashi, H., Tsuji, A., Akagi, Y., Oki, E., Maehara, Y., & Baba, H.
  • 雑誌名: Med. Oncol. 巻: 33 号: 11 ページ: 118-118
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0834-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting in Patients with Hepatobiliary and Pancreatic Cancer Treated with Chemotherapy: A Prospective Observational Study by the CINV Study Group of Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Baba H, Sugimori K, Furuse J, Ohkawa S, Yamamoto K, Minami H, Shimokawa M, Wakabayashi GO, Aiba K, Japan CSGo
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 36(4) ページ: 1929-35
  • 査読あり
• [学会発表] Assessment and validation of functional liver resection rate considering venous occlusive area after extended hepatectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nitta, Toshihiko Yusa, Yosuke Nakao, Rumi Itoyama, Yuki Kitano, Shigeki Nakagawa, Hirohisa Okabe, Katsunori Imai, Yo-ichi Yamashita, Akira Chikamoto, Hideo Baba.
  • 学会等名: The 30th Meeting of Japanese Society of Hepato-Biliary Pancreatic Surgery.
• [学会発表] Prognostic value and prediction of extra-tumoral microvascular invasion among candidates for hepatectomy or liver transplantation for HCC. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nitta, Marc-Antoine Allard, Gabriella Pittau, Oriana Ciacio, Eric Vibert, Antonio Sa Cunha, Daniel Cherqui, Denis Castaing, Henri Bismuth, Hideo Baba, and Rene Adam
  • 学会等名: EASL2017
  • 国際学会
• [学会発表] Predictive model for microvascular invasion of hepatocellular carcinoma among candidates for either hepatectomy or liver transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nitta, Marc-Antoine Allard, Mylène Sebagh, Gabriella Pittau, Oriana Ciacio, Eric Vibert, Antonio Sa Cunha, Daniel Cherqui, Denis Castaing, Henri Bismuth, Catherine Guettier, Didier Samuel, Hideo Baba, and Rene Adam
  • 学会等名: ASCO2017
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of risk factors of early recurrence and ideal surgical margin for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nitta, Marc-Antoine Allard, Mylene Sebagh, Oriana Ciacio, Gabriella Pittau, Eric Vibert, Antonio Sa Cunha, Daniel Cherqui, Denis Castaing, Henri Bismuth, Hideo Baba, and Rene Adam
  • 学会等名: ESMO GI 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of predictive model for microvascular invasion of hepatocellular carcinoma and Clinical usage of the model for decision of surgical strategy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidetoshi Nitta, Marc-Antoine Allard, Mylene Sebagh, Gabriella Pittau, Oriana Ciacio, Eric Vibert, Antonio Sa Cunha, Daniel Cherqui, Denis Castaing, Henri Bismuth, Catherine Guettier, Didier Samuel, Hideo Baba, and Rene Adam
  • 学会等名: ILTS2017
  • 国際学会
• [学会発表] Prognostic value and prediction of extra-tumoral microvascular invasion among candidates for hepatectomy or liver transplantation for HCC. (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Nitta , M.-A. Allard , G. Pittau , O. Ciacio , E. Vibert , A.S. Cunha , D. Cherqui , D. Castaing , H. Bismuth , H. Baba , R. Adam
  • 学会等名: EASL2017
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
  • 国際学会