H.pylori感染が誘導する脱メチル化異常と染色体不安定性

• 研究課題/領域番号: 16K10515
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 斉藤 正昭 自治医科大学, 医学部, 講師 (00382911)
• 研究分担者: 鈴木 浩一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70332369) ; 力山 敏樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (80343060)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: セントロメア / 脱メチル化異常 / 染色体不安定性 / Satellite RNA / 脱メチル化 / 胃癌 / Satelliteα transcript / CENPA蛋白 / H.pylori感染 / Satelliteα配列

研究成果の概要

我々は、DNAメチル化異常によりセントロメア領域の反復配列であるSatAが過剰発現し、特定の染色体を標的として数的異常が生じる事を明らかにした。この変化は特に多発癌の背景粘膜で高値を示すことから、SatAは潜在的な癌の発生母地（field defect）を反映すると考えられる。本研究ではSatAのDNA脱メチル化異常に注目し、胃癌の多発発生への関与を検討した。SatAの脱メチル化レベルは、単発胃癌に比べ多発胃癌と有意に高く（P<0.001）、多発胃癌の存在を予測する独立因子であった（P = 0.008）。SatA はfield defectを介して胃がんの多発発生に関わっていると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によってセントロメア領域の脱メチル化異常による発癌の機序として、Satellite transcriptの転写が亢進し、RNAi機構やセントロメア蛋白の発現が助長され、染色体不安定性が誘導される事が考えられた。この経路にはp53蛋白の変異は関与しておらず、古典的な分化型胃癌の発癌過程とは異なるSatelliteαの脱メチル化を介する新たな発癌経路の発見の糸口となる事が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Monitoring circulating tumor DNA revealed dynamic changes in KRAS status in patients with metastatic colorectal (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Takayama, Koichi Suzuki, Yuta Muto, Kosuke Ichida, Taro Fukui, Nao Kakizawa, Hideki Ishikawa, Fumiaki Watanabe, Fumi Hasegawa, Masaaki Saito, Shingo Tsujinaka, Kazushige Futsuhara, Yasuyuki Miyakura, Hiroshi Noda, Fumio Konishi, Toshiki Rikiyama
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 36 ページ: 24398-24413
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylation-Sensitive Amplification Length Polymorphism (MS-AFLP) Microarrays for Epigenetic Analysis of Human Genomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Alonso Sergio、Suzuki Koichi、Yamamoto Fumiichiro、Perucho Manuel
  • 雑誌名: Methods in molecular biology 巻: 1766 ページ: 137-156
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7768-0_8
  • ISBN: 9781493977673, 9781493977680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of satellite alpha transcripts leads to chromosomal instability via segregation errors at specific chromosomes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichida K, Suzuki K, Fukui T, Takayama Y, Kakizawa N, Watanabe F, Ishikawa H, Muto Y, Kato T, Saito M, Futsuhara K, Miyakura Y, Noda H, Ohmori T, Konishi F, Rikiyama T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: - ページ: 1685-1693
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A High Abdominal Aortic Calcification Score on CT is a Risk Factor for Postoperative Pancreatic Fistula in Elderly Patients Undergoing Pancreaticoduodenectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa Nao、Noda Hiroshi、Watanabe Fumiaki、Ichida Kosuke、Suzuki Koichi、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 42 号: 4 ページ: 1129-1137
  • DOI: 10.1007/s00268-017-4240-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] En bloc pancreaticoduodenectomy and right hemicolectomy for locally advanced right-sided colon cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneda Yuji、Noda Hiroshi、Endo Yuhei、Kakizawa Nao、Ichida Kosuke、Watanabe Fumiaki、Kato Takaharu、Miyakura Yasuyuki、Suzuki Koichi、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: World Journal of Gastrointestinal Oncology 巻: 9 号: 9 ページ: 372-372
  • DOI: 10.4251/wjgo.v9.i9.372
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of the Difference in the Size of Liver Tumors in the Management of Patients with Colorectal Liver Metastases (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichida Kosuke、Suzuki Koichi、Fukui Taro、Takayama Yuji、Kakizawa Nao、Muto Yuta、Kato Takaharu、Hasegawa Fumi、Watanabe Fumiaki、Kaneda Yuji、Kikugawa Rina、Saito Masaaki、Tsujinaka Shingo、Futsuhara Kazushige、Miyakura Yasuyuki、Noda Hiroshi、Kiyozaki Hirokazu、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Genetic Medicine 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.4172/1747-0862.1000254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphological response contributes to patient selection for rescue liver resection in chemotherapy patients with initially un-resectable colorectal liver metastasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Koichi、Muto Yuta、Ichida Kosuke、Fukui Taro、Takayama Yuji、Kakizawa Nao、Kato Takaharu、Hasegawa Fumi、Watanabe Fumiaki、Kaneda Yuji、Kikukawa Rina、Saito Masaaki、Tsujinaka Shingo、Futsuhara Kazushige、Takata Osamu、Noda Hiroshi、Miyakura Yasuyuki、Kiyozaki Hirokazu、Konishi Fumio、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 14 号: 2 ページ: 1491-1499
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Herpes simplex virus-1 encephalitis induced by chemoradiotherapy and steroids in an esophageal cancer patient (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito M
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16 ページ: 233-233
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two Cases with Perforation of the Large Intestine after Upper Gastrointestinal Series with Barium (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito M
  • 雑誌名: Journal of Surgery 巻: 5 号: 4 ページ: 5-5
  • DOI: 10.16966/2470-0991.131
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneous expression of zinc-finger E-box-binding homeobox 1 plays a pivotal role in metastasis via regulation of miR-200c in epithelial-mesenchymal transition (2016)
  • 著者名/発表者名: Muto Y
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 49 ページ: 1057-1067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malignant, but not benign, intraductal papillary mucinous neoplasm preferentially associates with prior extrapancreatic malignancies (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato T
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 35 ページ: 3236-3240
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical significance of monitoring KRSA in tissue and serum of pancreatic cancer patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe F, Suzuki K, Ishikawa H, Endo Y, Ichida K, Takayama Y, Fukui T, Kakizawa N, Kasahara N, Kato T, Noda H, Rikiyama T
  • 学会等名: Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Dynamics and characteristics of KRAS mutated circulating tumor DNA in patients with metastatic colorectal cancer during various treatments (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayama Y, Suzuki K, Ichida K, Fukui T, Kakizawa N, Watanabe F, Kikukawa R, Hasegawa F, Tsujinaka S, Miyakura Y, Konishi F, Rikiyama T
  • 学会等名: Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Liquid biopsy leads to a paradigm shift in colorectal cancer treatments (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Takayama Y, Kakizawa N, Ichida K, Fukui T, Watanabe F, Ishikawa H, Saito M, Miyakura Y, Rikiyama T
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] リキッドバイオプシーによる大腸癌診療のパラダイムシフト (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木浩一
  • 学会等名: Saitama CRC Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] 膵癌に対する組織と血中のKRASモニタリングの有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡部文昭、鈴木浩一、遠藤裕平、笠原尚哉、加藤高晴、齊藤正昭、辻仲眞康、宮倉安幸、野田弘志、清崎浩一、力山敏樹
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵癌に対する術前治療に組織と血中のKRASモニタリングは有用か (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡部文昭、鈴木浩一、力山敏樹
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会学術集会
• [学会発表] Clinical significance of monitoring KRAS in tissue and plasma of pancreatic cancer patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe F
  • 学会等名: 第17回自治医科大学シンポジウム
• [学会発表] Significance of monitoring vascular endothelial growth factor signals in blood during treatment of colorectal cancer patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa N, Suzuki K, Ishikawa H, Watanabe F, Kikugawa R, Tsujinaka S, Miyakura Y, Rikiyama T
  • 学会等名: 第17回自治医科大学シンポジウム
• [学会発表] Significance of monitoring VEGF signals in blood during treatment of colorectal cancer patient (2018)
  • 著者名/発表者名: 柿澤奈緒、鈴木浩一、石川英樹、渡部文昭、辻仲眞康、宮倉安幸、力山敏樹
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] リキッドバイオプシーによるがん診療のパラダイムシフト (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木浩一
  • 学会等名: 第27回日本がん転移学会
  • 招待講演
• [学会発表] DNA脱メチル化異常をバイオマーカーとする胃切除範囲への臨床応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齊藤正昭、清崎浩一、小櫃 保、伊瀬谷和輝、石岡大輔、辻仲眞康、宮倉安幸、鈴木浩一、野田弘志、力山敏樹
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] The clinical significance of KRAS monitoring in tumor tissues and blood of patients with pancreatic tumor (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe F, Suzuki K, Ichida K, Takayama Y, Fukui T, Kakizawa N, Rikiyama T
  • 学会等名: Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Appearance of KRAS mutated circulating tumor DNA during various treatments for metastatic colorectal cancer patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama Y, Suzuki K, Ichida K, Fukui T, Kakizawa N, Watanabe F, Hasegawa F, Tsujinaka S, Miyakura Y, Noda H, Rikiyama T
  • 学会等名: Exosomes and Liquid Biopsies ASIA
  • 国際学会
• [学会発表] Liquid Biopsyによるがん診療のパラダイムシフト (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木浩一、高山裕司、渡部文昭、市田晃佑、福井太郎、柿澤奈緒、齊藤正昭、辻仲眞康、蓬原一茂、宮倉安幸、力山敏樹
  • 学会等名: 第26回日本癌病態治療研究会
• [学会発表] セントロメア領域の脱メチル化は、染色体不安定性を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 齊藤正昭、鈴木浩一、市田晃佑、高橋洵、石岡大輔、小櫃保、清崎浩一、力山敏樹
  • 学会等名: 第89回日本胃癌学会総会
• [学会発表] 乳癌両側発生、多臓重複器発生に関わる染色体分配の異常とSatellite alpha transcripts (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓬原一茂、柿澤奈緒、鈴木浩一、齊藤正昭、市田晃佑、佐藤あい、吉沢あゆは、野口友里、尾本きよか、力山敏樹
  • 学会等名: 第25回乳癌学会学術集会
• [学会発表] 膵腫瘍性病変における組織と血中のKrasモニタリングの臨床的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡部文昭、鈴木浩一、遠藤裕平、市田晃佑、福井太郎、柿澤奈緒、兼田裕司、野田弘志、力山敏樹
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 乳癌においてSatellite alpha transcript過剰発現が惹起する染色体不安定性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市田晃佑、鈴木浩一、福井太郎、高山裕司、柿澤奈緒、渡部文昭、石川英樹、齊藤正昭、武藤雄太、加藤高晴、蓬原一茂、力山敏樹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Specific chromosomes were impaired by overexpression of Satellite alpha transcript in breast cancer patients (2017)
  • 著者名/発表者名: 市田晃佑、鈴木浩一、高山裕司、福井太郎、渡部文昭、柿澤奈緒、石川英樹、加藤高晴、齊藤正昭、力山敏樹
  • 学会等名: 第16回自治医科大学シンポジウム
• [学会発表] 治療中の転移性大腸癌患者におけるKRAS変異型血中遊離DNA出現パターンの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山裕司、鈴木浩一、市田晃佑、福井太郎、渡部文昭、菊川利奈、長谷川芙美、辻仲眞康、宮倉安幸、野田弘志、小西文雄、力山敏樹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Appearance and characteristic of KRAS mutated circulating tumor DNA in patients with metastatic colorectal cancer during various treatments (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山裕司
  • 学会等名: 第16回自治医科大学シンポジウム
• [学会発表] Aberrant DNA demethylation is a biomarker of cancer susceptibility (2016)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 正昭
  • 学会等名: 日本消化器癌発生学会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2016-10-15
• [学会発表] Satellite alpha transcript過剰発現が引き起こす染色体不安定性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 市田 晃佑
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06