遺伝子プロファイルによる胃癌の分類

• 研究課題/領域番号: 16K10523
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 静岡県立静岡がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 寺島 雅典 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (40197794)
• 研究分担者: 大島 啓一 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (10399587) ; 楠原 正俊 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (40169991)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 外科 / 癌 / ゲノム / マイクロアレイ / 胃癌 / 遺伝子発現 / 遺伝子変異 / 網羅的遺伝子変異解析 / 網羅的遺伝子発現解析

研究成果の概要

胃癌症例599例を対象として血液、胃癌腫瘍組織、非癌部粘膜から検体を採取し、全エクソン解および網羅的遺伝子発現解析を実施した。遺伝子変異では、TMB highを14%に認め、TP53 の変異が48%と最も高率であった。250例でTCGAに従って分類すると、EBV10例（4％）、MSI34例（14％）、CIN119例(48%)、GS87例（35％）となり、無再発生存期間に有意な差が認められた。
術後補助化学療法が施行された症例において免疫調整関連遺伝子群の発現が予後因子となる結果が得られた。また、肝転移再発例でMAGEA10の高発現が認められ、MAGEA10が無再発生存の予後因子として選択された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により本邦の胃癌遺伝子プロファイリングの同定が可能となった。その結果、わが国ではEBVやMSIの頻度が低く、CINの頻度が高い事が明らかとなった。今後、わが国独自の分類が必要となる事が示唆された。また、本邦では胃癌手術補助化学療法としてS-1が用いられているが、今回の研究により、術後補助化学療法においても免疫関連遺伝子が予後因子となることが明らかとされた。今後の免疫チェックポイント阻害剤の術後補助化学療法への応用に期待がもてる結果であった。更に、術後肝転移再発症例ではMAGEA10の高発現が認められた。これらのアプローチにより進行胃癌の治療成績の向上がもたらされる事が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Current status of perioperative chemotherapy for locally advanced gastric cancer and JCOG perspectives (2020)
  • 著者名/発表者名: Terashima Masanori、Yoshikawa Takaki、Boku Narikazu、Ito Seiji、Tsuburaya Akira、Iwasaki Yoshiaki、Fukagawa Takeo、Tokunaga Masanori、Sano Takeshi、Sasako Mitsuru、the Stomach Cancer Study Group, Japan Clinical Oncology Group
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 50 号: 5 ページ: 528
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese version of The Cancer Genome Atlas, JCGA, established using fresh frozen tumors obtained from 5143 cancer patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagashima T, Yamaguchi K, Terashima M, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 2 ページ: 687-699
  • DOI: 10.1111/cas.14290
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomic profiling of gastric cancer tissues identified potential biomarkers for predicting peritoneal recurrence. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaji S, Irino T, Kusuhara M, Makuuchi R, Yamakawa Y, Tokunaga M, Tanizawa Y, Bando E, Kawamura T, Kami K, Ohashi Y, Zhang S, Orita H, Lee-Okada HC, Fukunaga T, Terashima M.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: - 号: 5 ページ: 874-883
  • DOI: 10.1007/s10120-020-01065-5
  • NAID: 40022329548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of Wnt/β-catenin signaling pathway genes in aggressive malignant gastric gastrointestinal stromal tumors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiya K, Ohshima K, Kitagawa Y, Hatakeyama K, Nagashima T, Aizawa D, Sugino T, Urakami K, Yamaguchi K, Terashima M.
  • 雑誌名: Eur J Surg Oncol. 巻: - 号: 6 ページ: 1080-1087
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2020.02.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Driver gene alterations and activated signaling pathways toward malignant progression of gastrointestinal stromal tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohshima K, Fujiya K, Nagashima T, Ohnami S, Hatakeyama K, Urakami K, Naruoka A, Watanabe Y, Moromizato S, Shimoda Y, Ohnami S, Serizawa M, Akiyama Y, Kusuhara M, Mochizuki T, Sugino T, Shiomi A, Tsubosa Y, Uesaka K, Terashima M, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 12 ページ: 3821-3833
  • DOI: 10.1111/cas.14202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized phase III trial of gastrectomy with or without neoadjuvant S-1 plus cisplatin for type 4 or large type 3 gastric cancer, the short-term safety and surgical results: Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG0501) (2019)
  • 著者名/発表者名: Terashima Masanori、Iwasaki Yoshiaki、Mizusawa Junki、Katayama Hiroshi、Nakamura Kenichi、Katai Hitoshi、Yoshikawa Takaki、Ito Yuichi、Kaji Masahide、Kimura Yutaka、Hirao Motohiro、Yamada Makoto、Kurita Akira、Takagi Masakazu、Boku Narikazu、Sano Takeshi、Sasako Mitsuru
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1044-1052
  • DOI: 10.1007/s10120-019-00941-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Malnutrition After Gastrectomy for Gastric Cancer on Long-Term Survival (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiya Keiichi、Kawamura Taiichi、Omae Katsuhiro、Makuuchi Rie、Irino Tomoyuki、Tokunaga Masanori、Tanizawa Yutaka、Bando Etsuro、Terashima Masanori
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 25 号: 4 ページ: 974-983
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6342-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Outcomes of Gastric Cancer Patients with Preoperative Sarcopenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Taiichi、Makuuchi Rie、Tokunaga Masanori、Tanizawa Yutaka、Bando Etsuro、Yasui Hiroshi、Aoyama Takashi、Inano Toshimi、Terashima Masanori
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 25 号: 6 ページ: 1625-1632
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6452-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolome analysis of esophageal cancer tissues using capillary electrophoresis-time-of-flight mass spectrometry. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga M, Kusuhara M, Terashima M, et al
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 52 ページ: 1947-1958
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune response-associated gene profiling in Japanese melanoma patients using multi-omics analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Yasuto、Kiyohara Yoshio、Yoshikawa Shusuke、Otsuka Masaki、Kondou Ryota、Nonomura Chizu、Miyata Haruo、Iizuka Akira、Ashizawa Tadashi、Ohshima Keiichi、Urakami Kenichi、Nagashima Takeshi、Kusuhara Masatoshi、Sugino Takashi、Yamaguchi Ken
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 39 ページ: 1125-1131
  • DOI: 10.3892/or.2017.6173
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>CD44 variant 9 expression as a predictor for gastric cancer recurrence: immunohistochemical and metabolomic analysis of surgically resected </b><b>tissues </b> (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa Y, Kusuhara M, Terashima M, Kinugasa Y, Sugino T, Abe M, Mochizuki T, Hatakeyama K, Kami K, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 38 号: 1 ページ: 41-52
  • DOI: 10.2220/biomedres.38.41
  • NAID: 130005242922
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <b>Comprehensive analysis of gene mutation and expression profiles in neuroendocrine carcinomas of the </b><b>stomach </b> (2017)
  • 著者名/発表者名: Makuuchi R, Terashima M, Kusuhara M, Nakajima T, Serizawa M, Hatakeyama K, Ohshima K, Urakami K, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 38 号: 1 ページ: 19-27
  • DOI: 10.2220/biomedres.38.19
  • NAID: 130005242938
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Prevalence of low-penetrant germline </b><i><b>TP53</b></i><b> D49H mutation in Japanese cancer </b><b>patients </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Torisu H, Kira R, Ishizaki Y, Sakai Y, Sanefuji M, Ichiyama T, Oka A, Kishi T, Kimura S, Kubota M, Takanashi J, Takahashi Y, Tamai H, Natsume J, Hamano S, Hirabayashi S, Maegaki Y, Mizuguchi M, Minagawa K, Yoshikawa H, Kira J, Kusunoki S, Hara T.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 4 ページ: 259-264
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.259
  • NAID: 130005405218
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 胃癌におけるT cell inflamed gene expression signatureを用いた phenotypeの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村健一, 畠山慶一, 古川健一朗, 藤谷啓一, 神谷諭, 日景允, 谷澤豊, 坂東悦郎, 山口建, 寺島雅典
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 胃腺がん高頻度変異症例の分子プロファイリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 古川健一朗, 畠山慶一, 神谷愉, 日景允, 谷澤豊, 坂東悦郎, 杉浦禎一, 塩見明生, 寺島雅典, 山口建
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 日本人における胃癌の分子生物学的特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤谷啓一, 芹澤昌邦, 大島啓一, 長嶋剛史, 浦上研一, 秋山靖人, 山口建, 寺島雅典
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 胃癌におけるImmune signatureとPD-L1発現とtumor mutation burdenの関係について (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村健一, 畠山慶一, 永田雅人, 小関佑介, 脇悠平, 古川健一朗, 藤谷啓一, 神谷諭, 日景允, 谷澤豊, 坂東悦郎, 塩見明生, 杉浦禎一, 山口建, 寺島雅典
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Immune profiles in relation to PD-L1 expression and tumor mutation burden in gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Nakamura, K. Hatakeyama, T. Toriumi, M. Nagata, Y. Koseki, Y. Waki, K. Furukawa, H. Omori, K. Fujiya, S. Kamiya, R. Makuuchi, Y. Tanizawa, E. Bando, M. Terashima
  • 学会等名: 13thInternational Gastric Cancer Congress13th INTERNATIONAL GASTRIC CANCER CONGRESS
  • 国際学会
• [学会発表] Expression patterns of PD-L1 and other immune checkpoint molecules in gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Nakamura, Keiichi Hatakeyama, Tetsuro Toriumi, Yusuke Koseki, Yuhei Waki, Keiichi Fujiya, Satoshi Kamiya, Rie Makuuchi, Yutaka Tanizawa, Etsuro Bando, Taiichi Kawamura, Ken Yamaguchi, Masanori Terashima
  • 学会等名: Gastrointestinal cancer Symposium 2019
• [学会発表] 網羅的遺伝子発現解析による胃癌S-1術後補助療法の効果予測に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村健一, 幕内梨恵, 畠山慶一, 杉浦禎一, 山口智弘, 塩見明生, 坂東悦郎, 山口建, 寺島雅典
  • 学会等名: 第73回 日本消化器外科学会
• [学会発表] 胃GISTの遺伝情報に基づいた新規バイオマーカーの探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤谷啓一, 楠原正俊, 大島啓一, 幕内梨恵, 入野誠之, 谷澤豊, 坂東悦郎, 川村泰一, 寺島雅典, 山口建
  • 学会等名: 第73回 日本消化器外科学会
• [学会発表] 全エキソン解析および全遺伝子発現解析の統合による胃腺癌の分子生物学的分類の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤谷啓一, 芹澤昌邦, 楠原正俊, 浦研一, 大島啓一, 長嶋剛史, 幕内梨恵, 谷澤豊, 坂東悦郎, 川村泰一, 山口建, 寺島雅典
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会
• [学会発表] 胃腺がんhypermutator群の分子プロファイリング (2018)
  • 著者名/発表者名: 古川健一朗, 畠山慶, 幕内梨恵, 谷澤豊, 坂東悦郎, 川村泰一, 杉浦禎一, 塩見明生, 寺島雅典, 山口建
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会
• [学会発表] Perioperative treatment strategies and current studies to improve gastric cancer outcomes in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Terashima
  • 学会等名: 4th International Gastrointestinal Cancer Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The Cancer Genome Atlas （TCGA）の胃癌分子サブタイプ分類に基づいた日本人胃癌の特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村健一、幕内梨恵、畠山慶一、浅岡礼人、小関佑介、脇悠平、大森隼人、加治早苗、入野誠之、谷澤豊、坂東悦郎、川村泰一、楠原正敏、杉浦禎一、塩見明生、山口智弘、山口建、寺島雅典
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 胃癌に対する外科治療の現状と展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺島雅典
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolomic profling in human gastric cancer tissue using capillary electrophoresis time-of-flight mass spectrometry (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Kaji, M. Kusuhara, T. Irino, R. Makuuchi, Y. Yamakawa,Y. Tanizawa, E. Bando, T. Kawamura, K. Kami, Y. Ohashi, M. Terashima
  • 学会等名: International Gastric Cancer Congress12th International Gastric Cancer Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 家族歴を有する胃癌の遺伝子解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺島雅典、幕内梨恵、畠山慶一、楠原正俊、堀江泰江、徳永正則、谷澤豊、坂東悦郎、 川村泰一、日景允、加治早苗、絹笠祐介、杉浦禎一、上坂克彦、山口建
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-20
• [学会発表] TP53遺伝子変異を加味した新しい胃癌分類の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 幕内梨恵、畠山慶一、徳永正則、谷澤豊、坂東悦郎、川村泰一、絹笠祐介、杉浦禎一、上坂克彦、大島啓一、浦上研一、楠原正俊、山口建、寺島正典
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-20
• [学会発表] Genetic analysis of gastric cancer with distinctive family history (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Terashima, K. Hatakeyama, M. Kusuhara, R. Makuuchi, M. Tokunaga, Y. Tanizawa, E. Bando, T. Kawamura, M. Hikage, S. Kaji, K. Ohshima, S. Ohnami, K. Urakami, K. Yamaguchi
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology 2016
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] New approach to gastric cancer classification based on TP53 mutation (2016)
  • 著者名/発表者名: R. Makuuchi, K. Hatakeyama, M. Terashima, M. Kusuhara, M. Tokunaga, Y. Tanizawa, E. Bando, T. Kawamura, M. Hikage, S. Kaji, K. Ohshima, S. Ohnami, K. Urakami, K. Yamaguchi
  • 学会等名: European Society for Medical Oncology 2016
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会