肝細胞癌発癌過程におけるオートファジーを介した分子制御機構の解明および臨床的意義

• 研究課題/領域番号: 16K10565
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 坂田 純 新潟大学, 医歯学系, 講師 (70447605)
• 研究分担者: 小林 隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (40464010) ; 若井 俊文 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50372470)
• 研究協力者: 廣瀬 雄己 ; 三浦 宏平 ; 石川 博補 ; 須藤 翔 ; 安藤 拓也
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / オートファジー / p62 / KEAP1 / Nrf2 / リン酸化p62 / 腫瘍増殖能亢進 / 抗癌剤耐性獲得 / HCV

研究成果の概要

肝細胞癌でのNrf2の恒常的活性化は、グルコースからのUDP-グルクロン酸合成、グルタミンからのグルタチオン合成を促進させることが明らかになった。また、UDP-グルクロン酸およびグルタチオンの産生亢進によりリン酸化p62をもつ肝細胞癌細胞は抗癌剤に対する薬剤耐性を獲得し、グルタチオンの産生亢進により腫瘍の増殖が促進されることが明らかになった。さらに、ヒトの肝細胞癌の腫瘍サンプルでp62、リン酸化p62、KEAP1特異的抗体を用いた免疫組織染色および二重免疫蛍光染色を実施したところ、HCV陽性肝細胞癌でこれらのタンパク質が共局在して発現していることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の学術的意義は、オートファジーやNRF2の研究の中でも、肝細胞癌（HCC）に焦点を当ててp62-KEAP1-NRF2経路活性化の意義を明らかにした点である。また、本研究の結果は、リン酸化p62およびKEAP1の相互作用を標的としたHCC、特にHCV陽性HCCに対する創薬事業にもフィードバックできる可能性があると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] 肝細胞癌発癌過程におけるオートファジーを介した分子制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂田純、廣瀬雄己、齊藤哲也、小松雅明、若井俊文
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 43 ページ: 331-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ichimura Y, Taguchi K, Suzuki T, Mizushima T, Takagi K, Hirose Y, Nagahashi M, Iso T, Fukutomi T, Ohishi M, Endo K, Uemura T, Nishito Y, Okuda S, Obata M, Kouno T, Imamura R, Tada Y, Obata R, Yasuda D, Takahashi K, Fujimura T, Pi J, Lee MS, Ueno T, Ohe T, Mashino T, Wakai T, Kojima H, Okabe T, Nagano T et al.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 12030-12030
  • DOI: 10.1038/ncomms12030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著