肝細胞癌転移抑制に向けた、癌幹細胞特性を示す独自誘導Ｓｈｅｒｅ細胞の標的分子解析

• 研究課題/領域番号: 16K10574
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 恒富 亮一 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (10420514)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 癌 / 癌幹細胞

研究成果の概要

肝がんにおいて，肝内転移による術後早期再発は予後不良の一因である．がん幹細胞 (CSC) は転移や治療抵抗性に重要と考えられている．本研究は，癌の進展に伴って発生すると考えられる転移性のCSCに対するマーカーやその性質を明らかとし，癌の転移・再発を抑制する新たな戦略をもたらすものである．
本研究から，早期肝内再発群および肝がんCancer stem-like sphere cells (CSLCs) に共通して有意な発現亢進を示す遺伝子群を同定した．この内の一つの遺伝子は，Sphere形成能，抗癌剤耐性能，転移能，免疫逃避機構への影響が示された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究から，がん幹細胞特性，特に治療抵抗性及び転移能に関与する遺伝子としてRAB3Bを同定した．また，本研究における大量調製可能な誘導がん幹細胞が，免疫逃避機構も備えることが新たに明らかとなり，がん幹細胞を標的としたさらなる免疫療法の開発への展開が可能となった．本研究は，がんの予後不良の主因とも言える術後再発を抑制するための意義ある成果をもたらした．

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of perioperative immunonutrition in esophageal cancer patients undergoing esophagectomy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanekiyo Shinsuke、Takeda Shigeru、Iida Michihisa、Nishiyama Mitsuo、Kitahara Masahiro、Shindo Yoshitaro、Tokumitsu Yukio、Tomochika Shinobu、Tsunedomi Ryoichi、Suzuki Nobuaki、Abe Toshihiro、Yoshino Shigefumi、Hazama Shoichi、Ueno Tomio、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 59 ページ: 96-102
  • DOI: 10.1016/j.nut.2018.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of miR221 and miR222 in the cancer stroma is associated with malignant potential in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Iida Michihisa、Hazama Shoichi、Tsunedomi Ryouichi、Tanaka Hironori、Takenouchi Hiroko、Kanekiyo Shinsuke、Tokumitsu Yukio、Tomochika Shinobu、Tokuhisa Yoshihiro、Sakamoto Kazuhiko、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Ueno Tomio、Yamamoto Shigeru、Yoshino Shigefumi、Fujita Koji、Kuroda Masahiko、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 40 ページ: 1621-1631
  • DOI: 10.3892/or.2018.6575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacogenetics-based area-under-curve model can predict efficacy and adverse events from axitinib in individual patients with advanced renal cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yoshiaki、Tsunedomi Ryouichi、Fujita Yusuke、Otori Toru、Ohba Mitsuyoshi、Kawai Yoshihisa、Hirata Hiroshi、Matsumoto Hiroaki、Haginaka Jun、Suzuki Shigeo、Dahiya Rajvir、Hamamoto Yoshihiko、Matsuyama Kenji、Hazama Shoichi、Nagano Hiroaki、Matsuyama Hideyasu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 24 ページ: 17160-17170
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24715
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hedgehog Signals Mediate Anti-Cancer Drug Resistance in Three-Dimensional Primary Colorectal Cancer Organoid Culture (2018)
  • 著者名/発表者名: Usui Tatsuya、Sakurai Masashi、Umata Koji、Elbadawy Mohamed、Ohama Takashi、Yamawaki Hideyuki、Hazama Shoichi、Takenouchi Hiroko、Nakajima Masao、Tsunedomi Ryouichi、Suzuki Nobuaki、Nagano Hiroaki、Sato Koichi、Kaneda Masahiro、Sasaki Kazuaki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 4 ページ: 1098-1098
  • DOI: 10.3390/ijms19041098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgG response to MHC class I epitope peptides is a quantitative predictive biomarker in the early course of treatment of colorectal cancer using therapeutic peptides (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanekiyo S, Hazama S, Takenouchi H, Nakajima M, Shindo Y, Matsui H, Tokumitsu Y, Tomochika S, Tsunedomi R, Tokuhisa Y, Iida M, Sakamoto K, Suzuki N, Takeda S, Yamamoto S, Yoshino S, Okuno K, Udaka K, Kawakami Y, Matsueda S, Ito K, Nagano H.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 39 ページ: 2385-2392
  • DOI: 10.3892/or.2018.6288
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metastatic ability and the epithelial-mesenchymal transition in induced cancer stem-like hepatoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama M、Tsunedomi R、Yoshimura K、Hashimoto Ni、Matsukuma S、Ogihara H、Kanekiyo S、Iida M、Sakamoto K、Suzuki N、Takeda S、Yamamoto S、Yoshino S、Ueno T、Hamamoto Y、Hazama S、Nagano H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 4 ページ: 1101-1109
  • DOI: 10.1111/cas.13527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid and sensitive detection of UGT1A1 polymorphisms associated with irinotecan toxicity by a novel DNA microarray (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsunedomi Ryouichi、Hazama Shoichi、Okayama Naoko、Oka Masaaki、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 7 ページ: 1504-1509
  • DOI: 10.1111/cas.13272
  • NAID: 130008102268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-196b, miR-378a and miR-486 are predictive biomarkers for the efficacy of vaccine treatment in colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo Yoshitaro、Hazama Shoichi、Nakamura Yusuke、Inoue Yuka、Kanekiyo Shinsuke、Suzuki Nobuaki、Takenouchi Hiroko、Tsunedomi Ryouichi、Nakajima Masao、Ueno Tomio、Takeda Shigeru、Yoshino Shigefumi、Okuno Kiyotaka、Fujita Yusuke、Hamamoto Yoshihiko、Kawakami Yutaka、Oka Masaaki、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 14 号: 2 ページ: 1355-1362
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-125b-1 and miR-378a are predictive biomarkers for the efficacy of vaccine treatment against colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hironori、Hazama Shoichi、Iida Michihisa、Tsunedomi Ryouichi、Takenouchi Hiroko、Nakajima Masao、Tokumitsu Yukio、Kanekiyo Shinsuke、Shindo Yoshitaro、Tomochika Shinobu、Tokuhisa Yoshihiro、Sakamoto Kazuhiko、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Yamamoto Shigeru、Yoshino Shigefumi、Ueno Tomio、et. al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 11 ページ: 2229-2238
  • DOI: 10.1111/cas.13390
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High secreted protein acidic and rich in cysteine expression in peritumoral fibroblasts predicts better prognosis in patients with resectable gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Masao、Yoshino Shigefumi、Kanekiyo Shinsuke、Maeda Noriko、Sakamoto Kazuhiko、Tsunedomi Ryoichi、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Yamamoto Shigeru、Hazama Shoichi、Hoshii Yoshinobu、Oga Atsunori、Itoh Hiroshi、Ueno Tomio、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 803-812
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7418
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-6826 and -6875 in plasma are valuable non invasive biomarkers that predict the efficacy of vaccine treatment against metastatic colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kijima T, Hazama S, Tsunedomi R, Tanaka H, Takenouchi H, Kanekiyo S, Inoue Y, Nakashima M, Iida M, Sakamoto K, Suzuki N, Takeda S, Ueno T, Yamamoto S, Yoshino S, Okuno K, Nagano H.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 37 号: 1 ページ: 23-30
  • DOI: 10.3892/or.2016.5267
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cetuximab strongly enhances immune cell infiltration into liver metastatic sites in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Hazama S, Suzuki N, Tokumitsu Y, Kanekiyo S, Tomochika S,Tsunedomi R, Tokuhisa Y, Iida M, Sakamoto K, Takeda S, Ueno T, Yoshino S and Nagano H．
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108(3) 号: 3 ページ: 455-460
  • DOI: 10.1111/cas.13162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calreticulin is highly expressed in pancreatic cancer stem-like cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Matsukuma, Kiyoshi Yoshimura, Tomio Ueno, Atsunori Oga, Moeko Inoue, Yusaku Watanabe, Atsuo Kuramasu, Masanori Fuse, Ryouichi Tsunedomi, Satoshi Nagaoka, Hidetoshi Eguchi, Hiroto Matsui, Yoshitaro Shindo, Noriko Maeda, Yoshihiro Tokuhisa, Reo Kawano, Tomoko Furuya-Kondo, Hiroshi Itoh, Shigefumi Yoshino, et. al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 号: 11 ページ: 1599-1609
  • DOI: 10.1111/cas.13061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of the efficacy of immunotherapy by measuring the integrity of cell-free DNA in plasma in colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kitahara, Shoichi Hazama, Ryouichi Tsunedomi, Hiroko Takenouchi, Shinsuke Kanekiyo, Yuka Inoue, Masao Nakajima, Shinobu Tomochika, Yoshihiro Tokuhisa, Michihisa Iida, Kazuhiko Sakamoto, Nobuaki Suzuki, Shigeru Takeda, Tomio Ueno, Shigeru Yamamoto, Shigefumi Yoshino, Hiroaki Nagano.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 号: 12 ページ: 1825-1829
  • DOI: 10.1111/cas.13085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a novel model for anti-cancer drug resistance in three-dimensional primary culture of tumor microenvironment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Usui T, Sakurai M, Enjoji S, Kawasaki H, Umata K, Ohama T, Fujiwara N, Yabe R, Tsuji S, Yamawaki H, Hazama S, Takenouchi H, Nakajima M, Tsunedomi R, Suzuki N, Nagano H and Sato K.
  • 雑誌名: Stem Cells International. 巻: - 号: 1 ページ: 7053872-7053872
  • DOI: 10.1155/2016/7053872
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] がん幹細胞様細胞と臨床サンプルとの統合解析により同定されたがん幹細胞関連遺伝子 (2018)
  • 著者名/発表者名: 恒富亮一
  • 学会等名: 第26回日本消化器関連学会週間 (JDDW2018)
• [学会発表] Identification of responsible genes for evasion of immune surveillance in induced cancer stem-like cells (2018)
  • 著者名/発表者名: 恒富亮一
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] RAB3B gene was identified as a gene involved in chemoresistance of induced cancer stem-like sphere cells (2018)
  • 著者名/発表者名: 恒富亮一
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] RAB3B was identified as a gene involved in characteristics of induced cancer stem-like sphere cells (2018)
  • 著者名/発表者名: 恒富亮一
  • 学会等名: 23rd World Congress on Advances in Oncology and 22nd International Symposium on Molecular Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] 誘導癌幹細胞における免疫逃避機構の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 恒富亮一
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] がん幹細胞様細胞におけるCD44 isoforms発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 恒富亮一
  • 学会等名: 第6回がんと代謝研究会
• [学会発表] 肝転移能亢進を示す肝細胞癌幹細胞様細胞の特性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 恒富 亮一、吉村 清、西山 光郎、松隈 聰、徳光 幸生、兼清 信介、友近忍、徳久 善弘、飯田 通久、坂本 和彦、鈴木 伸明、武田 茂、山本 滋、吉野 茂文、硲 彰一、上野 富雄，永野 浩昭
  • 学会等名: 第26回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] Identification of genes involved in chemoresistance of induced cancer stem-like sphere cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsunedomi Ryouichi, Yoshimura Kiyoshi, Matsukuma Satoshi, Kanekiyo Shinsuke, Michihisa Iida, Suzuki Nobuaki, Takeda Shigeru, Yoshino Shigefumi, Hazama Shoichi, Ueno Tomio, Nagano Hiroaki
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵癌幹細胞様細胞に高発現した分子の同定と解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松隈 聰、吉村 清、坂本 和彦、小賀 厚徳、恒富 亮一、布施 雅規、鈴木 伸明、武田 茂、吉野 茂文、硲 彰一、江口 英利、上野 富雄、永野 浩昭
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵癌幹細胞の新たな表面マーカーcalreticulinの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松隈 聰, 吉村 清, 江口 英利, 恒富 亮一, 松井 洋人, 兼清 信介, 徳光 幸生, 友近 忍, 徳久 善弘, 飯田 通久, 坂本 和彦, 鈴木 伸明, 武田 茂, 吉野 茂文, 硲 彰一, 上野 富雄, 永野 浩昭
  • 学会等名: 第25回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 癌幹細胞様細胞における抗癌剤耐性に影響を及ぼす遺伝子の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 恒富亮一、吉村 清、松隈 聰、兼清信介、徳光幸生、友近 忍、徳久善弘、飯田通久、坂本和彦、鈴木伸明、武田 茂、山本 滋、吉野茂文、硲 彰一、上野富雄、永野浩昭
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] RESPONSIBLE GENES FOR CHARACTERISTICS OF THE INDUCED CANCER STEM-LIKE SPHERE CELLS OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryouichi Tsunedomi, Kiyoshi Yoshimura, Mitsuo Nishiyama, Satoshi Matsukuma, Shinsuke Kanekiyo, Yukio Tokumitsu, Shinobu Tomochika, Yoshihiro Tokuhisa, Michihisa Iida, Kazuhiko Sakamoto, Nobuaki Suzuki, Shigeru Takeda, Shigeru Yamamoto, Shigehumi Yoshino, Shoichi Hazama, Tomio Ueno, Hiroaki Nagano
  • 学会等名: 25th United European Gastroenterology Week
  • 国際学会
• [学会発表] 癌幹細胞様特性を示すSphere 細胞における抗癌剤耐性に関与する遺伝子の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 恒富 亮一、西山 光郎、藤原 信行、松隈 聰、兼清 信介、徳久 善弘、徳光 幸生、飯田 通久、坂本 和彦、鈴木 伸明、武田 茂、山本 滋、吉野 茂文、硲 彰一、上野 富雄、永野 浩昭
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 肝転移能亢進を示す癌幹細胞様細胞におけるCD44 isoformsの発現 (2016)
  • 著者名/発表者名: 恒富 亮一、松隈 聰、坂本 和彦、徳久 善弘、徳光 幸生、飯田 通久、鈴木 伸明、武田 茂、上野 富雄、吉野 茂文、硲 彰一、永野 浩昭
  • 学会等名: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル (鹿児島)
• [学会発表] 膵癌幹細胞様細胞に高発現する分子の同定と同分子の臨床的意義に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松隈 聰、吉村 清、小賀 厚徳、井上 萌子、倉増 敦朗、布施 雅規、渡邊裕策、恒富 亮一、長岡 彗、江口 英利、松井 洋人、徳光 幸生、徳久 善弘、坂本 和彦、近藤 智子、上野 富雄、吉野 茂文、硲 彰一、伊藤 浩史、永野 浩昭
  • 学会等名: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル (鹿児島)
• [学会発表] 癌間質におけるmiR221およびmiR222過剰発現は大腸癌の悪性度と相関する (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯田 通久、恒富 亮一、田中 宏典、兼清 信介、徳久 善弘、鈴木 伸明、武田 茂、上野 富雄、硲 彰一、吉野 茂文、永野 浩昭
  • 学会等名: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル (鹿児島)
• [学会発表] Metastatic potentials and expressions of CD44 isoforms in hepatocellular carcinoma stem-like sphere cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryouichi Tsunedomi, Satoshi Matsukuma, Shinsuke Kanekiyo, Kiyoshi Yoshimura, Nobuaki Suzuki, Sigeru Takeda, Tomio Ueno, Shigefumi Yoshino, Shoichi Hazama, Hiroaki Nagano
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川)
• [学会発表] Calreticulin highly expressed in pancreatic cancer stem-like cells is a prognostic factor for pancreatic cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Matsukuma, Kiyoshi Yoshimura, Tomio Ueno, Atsunori Oga, Moeko Inoue, Atsuo Kuramasu, Masanori Fuse, Ryoichi Tsunedomi, Hidetoshi Eguchi, Hiroto Matsui, Shigefumi Yoshino, Shoichi Hazama, Hiroaki Nagano
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川)
• [学会発表] Overexpression of miR221/222 in cancer stroma are associated with malignant potentials in colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Michihisa Iida, Shoichi Hazama, Ryoichi Tsunedomi, Shigeru Takeda, Tomio Ueno, Shigeru Yamamoto, Shigefumi Yoshino, Hiroaki Nagano
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川)
• [学会発表] 肝細胞癌 (HCC) に対する術後補助療法としてのHSP70-mRNA導入樹状細胞療法I/II相試験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松井 洋人、硲 彰一、中島 正夫、松隈聰、井上 由佳、兼清 信介、徳光 幸生、新藤 芳太郎、恒富 亮一、友近 忍、飯田 通久、徳久 善弘、坂本 和彦、鈴木 伸明、武田 茂、山本 滋、上野 富雄、吉野 茂文、永野 浩昭
  • 学会等名: 第29回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 発表場所: 久留米シティプラザ (福岡)
• [学会発表] 大腸癌ワクチン療法におけるmiR125b-1, miR-378aの治療効果予測マーカーとしての有用性 ~Laser capture microdissection法による癌細胞・間質細胞分離の応用~ (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中 宏典、硲 彰一、松井 洋人、徳光 幸生、兼清 信介、友近 忍、飯田 通久、恒富 亮一、徳久 善弘、坂本 和彦、鈴木 伸明、武田 茂、上野 富雄、山本 茂、吉野 茂文、藤田 浩司、黒田 雅彦、奥野 清隆、河上 裕、永野 浩昭
  • 学会等名: 第29回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 発表場所: 久留米シティプラザ (福岡)
• [産業財産権] 癌幹細胞における薬物耐性の低減剤、癌幹細胞における転移能の抑制剤及び癌の転移性再発リスクを予測する方法 (2018)
  • 発明者名: 恒富亮一、永野浩昭
  • 権利者名: 国立大学法人山口大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-153470
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 癌細胞における免疫チェックポイント因子の発現抑制剤及び癌治療用医薬組成物 (2018)
  • 発明者名: 恒富亮一、永野浩昭
  • 権利者名: 国立大学法人山口大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-173611
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 癌幹細胞における薬物耐性の低減剤及び癌の転移性再発リスクを予測する方法 (2017)
  • 発明者名: 恒富 亮一、永野 浩昭
  • 権利者名: 山口大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-157349
  • 出願年月日: 2017