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肝細胞の代謝制御におけるオートファジーの意義-KO細胞の網羅的メタボローム解析

研究課題

研究課題/領域番号 16K10577
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 消化器外科学
研究機関九州大学

研究代表者

戸島 剛男  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40608965)

研究分担者 調 憲  群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025)
副島 雄二  九州大学, 大学病院, 准教授 (30325526)
吉住 朋晴  九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373)
池上 徹  九州大学, 大学病院, 講師 (80432938)
播本 憲史  群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (00419582)
伊藤 心二  九州大学, 大学病院, 助教 (90382423)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2018年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワードオートファジー / 肝細胞 / 代謝 / 肝再生 / 肝細胞代謝 / メタボローム解析 / 老化 / 肝癌
研究実績の概要

肝細胞の代謝制御に関するメタボローム解析に先立ち、まずは正常肝及び病的肝(脂質代謝異常に基づく脂肪肝・ 非アルコール性脂肪肝炎・ 糖尿病など)における再生肝のオートファジーの役割を明らかにした。 具体的には、Cre-loxPの遺伝子ノックアウト手法を用いて、肝特異的にオートファジー関連遺伝子(Atg5)のノックアウト(KO)マウスを作成した。その後、同マウスを用い た肝切除後の肝再生を利用して肝細胞の代謝におけるオートファジーの意義について検討を行った。その際、脂肪肝マウスモデルを用いて比較検討を行った。 結果として、db/dbマウスはコントロールマウスと比較して、(1)有意に肝切除後の生存率が低く、肝再生率の遅延を認めた。(2)肝再生時における 血清ALT値は 有意に高かった。(3)オートファゴソーム数は有意に少なく、AP関連タンパク質であるAtg5の発現低下を認めた。 以上の結果より、脂肪肝部分切除後において オートファジーの機能が低下している可能性が強く示唆された。 さらに、機能解析の一助としてNrf2と呼ばれる細胞内レドックスの主な制御因子に注目した。Nrf2はantioxidant elements(ARE)の転写因子であり、細胞内代謝 の改変によりNADPH産生を亢進させ、細胞内ROSの制御に利用することが知られている。本研究においては、肝癌細胞株を用いた実験系において、肝癌細胞の遊走 能はNrf2抑制によって低下し、Keap1抑制によるNrf2活性化で亢進した。さらに、Nrf2抑制によって非接着培養での生存率が低下した他、単細胞からのスフェロ イド形成能はNrf2抑制によって低下し、Keap1抑制によるNrf2活性化で亢進する結果であった。 以上、本研究は、病的肝の再生時のオートファジーの役割解明につながるとともに、Nrf2-Keap1シグナルとの深い関わりが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] 肝再生とオートファジー2016

    • 著者名/発表者名
      戸島剛男、吉住朋晴、森田和豊、内山英昭、本村貴志、伊藤心二、原田昇、播本憲史、池上徹、副島雄二、調憲、前原喜彦
    • 雑誌名

      肝胆膵

      巻: 73 ページ: 1-8

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 肝癌増殖におけるオートファジーの活性化によるエネルギー再構築の重要性2017

    • 著者名/発表者名
      戸島剛男、吉住朋晴、副島雄二、池上 徹、播本憲史、原田 昇、 伊藤心二、間野洋平、本村貴志、大平将史、下川雅弘、藤本侑希子、 坂田一仁、井口詔一、川崎淳司、湯川恭平、泉 琢磨、前原喜彦
    • 学会等名
      第28回日本消化器癌発生学会総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 酸化ストレス応答因子Nrf2の肝細胞癌における発現の臨床的および生物学的意義2017

    • 著者名/発表者名
      下川雅弘、吉住朋晴、伊藤心二、間野洋平、本村貴志、戸島剛男、原田昇、播本憲史、池上徹、副島雄二、前原喜彦
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2019-12-27  

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