膵癌における新たなリンパ節転移機序CCID formationの解明とその制御

• 研究課題/領域番号: 16K10602
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 安井 隆晴 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (60611283)
• 研究分担者: 寅田 信博 九州大学, 大学病院, 臨床検査技師 (00398075) ; 森山 大樹 九州大学, 大学病院, 准教授 (70586859) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 膵癌 / リンパ節転移 / CCID formation / Collective invasion / CCIDformation / 微小リンパ節転移 / リンパ管内皮細胞

研究成果の概要

膵癌細胞株で、CCIDを形成することを見出した。癌培養上清添加で形成能が上昇したため、上清添加したリンパ管内皮細胞からmRNAを抽出しマイクロアレイ解析を用い、共通した遺伝子変化を見出し、その中でS100Pに着目した。IL-6添加で、リンパ管内皮でのS100Pは発現が上昇し、リンパ管内皮細胞の遊走能・CCID形成能が上昇した。また、細胞外S100Pによりリンパ管内皮細胞の遊走能・CCID形成能が上昇し、その上昇は細胞外S100Pの受容体であるRAGEアンタゴニストで抑制された。以上により、膵癌においてS100Pによって、部分的にCCIDが制御されている可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は予後不良の疾患であり、早期診断・治療が困難で、発見時にすでに高度浸潤、遠隔転移を伴うことが多い。その中で、リンパ節転移は高頻度に見られ予後を左右すると言われているが、その機序は不確かな部分が多い。本研究では、膵癌におけるCircular chemorepellent-induced defects (CCID) formationがS100Pによって部分的に調節されており、リンパ節転移を阻害するための有望な標的であることが示唆された。この結果が次世代の個別化治療の開発につながれば、学術的にも広範な波及効果が期待され、将来の膵癌患者の予後改善に貢献をもたらす可能性があると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Degree of desmoplasia in metastatic lymph node lesions is associated with lesion size and poor prognosis in pancreatic cancer patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Ohuchida K, Yoshida M, Miyazaki T, Takesue S, Abe T, Endo S, Koikawa K, Okumura T, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Shirahane K, Manabe T, Ohtsuka T, Toma H, Tominaga Y, Nagai E, Mizumoto K, Oda Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 14 号: 3 ページ: 3141-3147
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6549
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-associated peritoneal mesothelial cells lead the formation of pancreatic cancer peritoneal dissemination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Ohuchida K, Koikawa K, Endo S, Okumura T, Sada M, Horioka K, Zheng B, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50 号: 2 ページ: 457-467
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3829
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 腫瘍由来VEGFCはリンパ管内皮のクリアランスを促進しリンパ節転移に関わる (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山宏道、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、武居晋、肥川和寛、厳子龍、進藤幸治、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、藤田逸人、永井俊太郎、岡部安博、大塚隆生、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵癌転移の新知見：癌細胞塊のリンパ管内皮透過性亢進による転移形成促進機構の発見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山宏道、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、武居晋、進藤幸治、森山大樹、仲田興平、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 膵癌のリンパ節転移における新たな機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中山宏道、大内田研宙、武居晋、安藤陽平、岐部晋、阿部俊也、遠藤翔、肥川和寛、厳子龍、吉田真樹、奥村隆志、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 膵癌患者のリンパ節転移巣における間質増生の程度は、そのリンパ節転移巣のサイズと相関し予後にも関わる (2017)
  • 著者名/発表者名: 中山宏道、大内田研宙、吉田真樹、宮崎哲之、安藤陽平、岐部晋、武居晋、肥川和寛、阿部俊也、遠藤翔、奥村隆志、進藤幸治、森泰寿、仲田興平、森山大樹、宮坂義浩、大塚隆生、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第254回日本消化器関連学会週間 第15回日本消化器外科学会大会
• [学会発表] A novel mechanism in lymphatic metastasis of pancreatic cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Ohuchida K, Takesue S, Kibe S, Ando Y, Abe T, Endo S, Okumura T, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Shirahane K, Tominaga Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of The American Pancreatic Association
  • 国際学会