脳腫瘍の変異型IDHを標的とした高精度診断法の確立と分子生物学的解析

• 研究課題/領域番号: 16K10748
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 加藤 幸成 東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 教授 (00571811)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: IDH / イソクエン酸デヒドロゲナーゼ / IDH1 / IDH2 / モノクローナル抗体 / グリオーマ / 脳腫瘍 / 特異的抗体 / 予後 / 免疫組織染色 / 診断 / glioma / glioblastoma / monoclonal antibody / IDH1-R132L / immunohistochemistry / 抗体 / IDH1-R132H

研究成果の概要

変異型IDH1/2はgliomaの予後診断マーカーとして有用である。本研究では、変異型IDH1/2に対する特異的抗体を樹立しgliomaの臨床診断に応用すると共に、特異的抗体とそのエピトープを共結晶化し、抗体による変異型IDHの認識様式の解明を目指した。我々が樹立した各種抗IDH抗体のうち、MsMab-1は複数の変異型IDH1/2を認識する。そこで、MsMab-1のFab断片と、そのエピトープであるIDH1-R132SおよびIDH2-R172Sのペプチドとの共結晶化しX線構造解析を行った結果、MsMab-1によるIDH1-R132SおよびIDH2-R172Sの認識メカニズムが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳腫瘍の中でも、グリオーマには複数の種類があるが、患者さんの予後は簡単には推測ができない。そこで、グリオーマにおいて見られる遺伝子変異を標的にモノクローナル抗体を作製し、患者さんの予後の診断を行うことは臨床的にとても重要である。我々が注目した変異型IDH1/2はグリオーマにおいて予後診断マーカーとして有用である。本研究では、変異型IDH1/2に対する特異的抗体を樹立しグリオーマの臨床診断に応用すると共に、その作用メカニズムの解明を目指した。その結果、変異型IDH1/2に対する特異的抗体の認識メカニズムが明らかとなり、今後の診断法のさらなる開発につながる成果となった。

研究成果

• [雑誌論文] Epitope mapping of an anti-alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked monoclonal antibody AMab-6 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, Yamada S, Itai S, Furusawa Y, Nakamura T, Yanaka M, Handa S, Hisamatsu K, Nakamura Y, Fukui M, Harada H, Kato Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Rep. 巻: 15 ページ: 52-56
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.07.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epitope mapping of anti-telomerase reverse transcriptase (TERT) monoclonal antibodies (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusawa Y, Itai S, Yamada S, Kaneko MK, Kato Y
  • 雑誌名: Monoclon. Antib. Immunodiagn. Immunother. 巻: 37 号: 4 ページ: 185-187
  • DOI: 10.1089/mab.2018.0019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical ATRX expression is not a surrogate for 1p19q codeletion (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi Akane、Ohka Fumiharu、Aoki Kosuke、Suzuki Hiromichi、Kato Akira、Hirano Masaki、Motomura Kazuya、Tanahashi Kuniaki、Chalise Lushun、Maeda Sachi、Wakabayashi Toshihiko、Kato Yukinari、Natsume Atsushi
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: - 号: 2 ページ: 106-113
  • DOI: 10.1007/s10014-018-0312-5
  • NAID: 120006496406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated TERT Expression in TERT-Wildtype Adult Diffuse Gliomas: Histological Evaluation with a Novel TERT-Specific Antibody. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masui K, Komori T, Kato Y, Masutomi K, Ichimura K, Ogasawara S, Kaneko MK, Oki H, Suzuki H, Nitta M, Maruyama T, Muragaki Y, Kawamata T, Sawada T, and Shibata N
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: - ページ: 95-99
  • DOI: 10.1155/2018/7945845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel all-in-one intraoperative genotyping system for IDH1-mutant glioma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohka F, Yamamichi A, Kurimoto M, Motomura K, Tanahashi K, Suzuki H, Aoki K, Deguchi S, Chalise L, Hirano M, Kato A, Nishimura Y, Hara M, Kato Y, Wakabayashi T, Natsume A.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 91-97
  • DOI: 10.1007/s10014-017-0281-0
  • NAID: 120006331835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemistry Using Monoclonal Antibody MsMab-2 Is Useful to Detect IDH1 R132L in Intrahepatic Cholangiocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi A, Misumi K, Shibahara J, Kokudo N, Kato Y and Fukayama M.
  • 雑誌名: Pathology international 巻: 66 号: 10 ページ: 578-582
  • DOI: 10.1111/pin.12459
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural basis for multi-specific peptide recognition by the anti-IDH1/2 monoclonal antibody, MsMab-1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitago Y, Kaneko MK, Ogasawara S, Kato Y, Takagi J.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 478 号: 3 ページ: 1274-1279
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mmunohistochemistry on IDH 1/2, ATRX, p53 and Ki-67 substitute molecular genetic testing and predict patient prognosis in grade III adult diffuse gliomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takano S, Ishikawa E, Sakamoto N, Matsuda M, Akutsu H, Noguchi M, Kato Y, Yamamoto T, Matsumura A
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: 33 号: 2 ページ: 107-116
  • DOI: 10.1007/s10014-016-0260-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [備考] 抗体創薬研究分野のホームページ
  • URL: http://www.med-tohoku-antibody.com/index.htm
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科抗体創薬研究分野
  • URL: http://www.med-tohoku-antibody.com/index.htm