超免疫不全マウスを用いた膠芽腫に対する免疫細胞およびPD-1阻害薬併用療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K10768
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 松田 良介 奈良県立医科大学, 医学部, 学内講師 (60453164)
• 研究分担者: 中村 光利 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (00305715) ; 中澤 務 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (00772500)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: glioblastoma / Natural killer cell / anti PD-1 antibody / immunotherapy / 膠芽腫 / γδT細胞 / NK細胞 / 抗PD-1抗体 / チェックポイント阻害剤 / 化学療法 / NOGマウス / PD-1 / 脳神経疾患 / 脳腫瘍 / 免疫チェックポインント阻害剤

研究成果の概要

膠芽腫細胞株であるU87MGを用いたNOGマウスへの皮下腫瘍モデルで、NK細胞と抗PD-1抗体を併用することによる抗腫瘍効果を検討した。結果、コントロール群とNK細胞移植群およびNK細胞/抗PD-1抗体併用群との間に、overall　survivalに有意差がみられたが、NK細胞移植群とNK細胞/抗PD-1抗体併用群との間には有意差がみられなかった。今回の実験からは、抗PD-1抗体による治療効果の相乗効果は確認できなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膠芽腫は現在の標準治療である手術、放射線療法、化学療法をもってしても予後不良の腫瘍である。我々はこれまで免疫治療の1つであるNK細胞について研究を行ってきた。がん細胞ががんに対する免疫監視機構から逃避すると、その効果は減弱されうる。脳腫瘍における抗PD-1抗体の治療効果についての報告は少ない。抗PD-1抗体とNK細胞を併用することにより、膠芽腫モデルに対して両者の相乗効果について検討した。結果、NK細胞においては、PD-1の発現自体が低く、今回のin vitro実験、in vivo実験ともに、抗PD-1抗体によるNK細胞との相乗効果は得られなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Ex vivo-expanded highly purified natural killer cells in combination with temozolomide induce antitumor effects in human glioblastoma cells in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Nakazawa T, Nakamura M, Nishimura F, Matsuda R, Omoto K, Shida Y, Murakami T, Nakagawa I, Motoyama Y, Morita H, Tsujimura T, Nakase H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: 1-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Human NK Cell Line Carrying CAR Targeting EGFRvIII Induces Antitumor Effects in Glioblastoma Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Nakazawa T(equally contribution), Natsume A, Nishimura F, Nakamura M, Matsuda R, Omoto K, Tanaka Y, Shida Y, Park YS, Motoyama Y, Nakagawa I, Yamada S, Tamura K, Takeshima Y, Takamura Y,
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 38 号: 9 ページ: 5049-5056
  • DOI: 10.21873/anticanres.12824
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor-Inhibition Effect of Levetiracetam in Combination with Temozolomide in Glioblastoma Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Marutani A., Nakamura M., Nishimura F., Nakazawa T., Matsuda R., Hironaka Y., Nakagawa I., Tamura K., Takeshima Y., Motoyama Y., Park Y-S, Ouji Y., Yoshikawa M., Nakase H.
  • 雑誌名: Neurochemical Journal 巻: Volume10, No4 号: 1 ページ: 333-339
  • DOI: 10.1134/s1819712416040073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumor effects of minodronate, a third-generation nitrogen-containing bisphosphonate, in synergy with γδT cells in human glioblastoma in vitro and in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Nakamura M, Matsuda R, Nishimura F, Park YS, Motoyama Y, Hironaka Y, Nakagawa I, Yokota H, Yamada S, Tamura K, Takeshima Y, Omoto K, Tanaka Y, Ouji Y, Yoshikawa M, Tsujimura T, Nakase H.
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 129 号: 2 ページ: 231-241
  • DOI: 10.1007/s11060-016-2186-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Establishment of an efficient ex-vivo expansion method for highly purified human natural killer cells and evaluation of their antitumor activity on glioblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Nakazawa, Yoshitaka Tanaka, Yoichi Shida ,Mitsutoshi Nakamura, Fumihiko Nishimura, Ryosuke Matsuda, Toshiharu Murakami, Ichiro Nakagawa, Yasushi Motoyama, Takahiro Tsujimura, Hiroyuki Nakase
  • 学会等名: Keystone symposia Innate and Non-Classical Immune Cell in Cancer Immunotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] Capability of dendritic cells loaded with inducedpluripotent stem cells to induce cancer-responsive T cells from a donor with HLA class I-A33 in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Nakazawa, Fumihiko Nishimura, Ryosuke Matsuda, Mitsutoshi Nakamura, Yaeko Yamashita, Ichiro Nakagawa, Yasushi Motoyama, Takahiro Tsujimura, Hiroyuki Nakase
  • 学会等名: European Association for Cancer Research: Defence is the Best Attack: Immuno-Oncology Breakthroughs
  • 国際学会
• [学会発表] Novel Human NK Cell Line Carrying CAR Targeting EGFRvIII Induces Antitumor Effects in Glioblastoma Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Nakazawa T, Nishimura F, Natsume A, Wakabayashi T, Nakase H
  • 学会等名: European Association for Cancer Research: Defence is the Best Attack: Immuno-Oncology Breakthroughs
  • 国際学会
• [学会発表] Novel human NK cell line carrying CAR targeting EGFRvIII induces antitumor effects in glioblastoma cells in vitro (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上敏春、中澤 務 、夏目敦至 、西村文彦 、中村光利 、松田良介 、至田洋一 、 朴 永銖 、本山 靖 、中川一郎 、山田修一 、田村健太郎 、竹島靖浩 、高村慶旭 、 若林俊彦 、中瀬裕之
  • 学会等名: 第19回日本分子脳神経外科学会
• [学会発表] Anti-tumor effect of minodronate, a third-generation nitrogen-containing bisphosphonate, in synergy with γδT cells, in human glioblastoma invitro and in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa T, Nakamura M, Matsuda R, Nishimura F, Park YS, Motoyama Y, Nakagawa I, Yokota H, Yamada S, Tamura K, Takeshima Y, Omoto K, Tanaka Y, Shida Y, Murakami T Takanabe R, Tsujimura T, Nakase H
  • 学会等名: The AACR Special Conference on Immunobiology of Primary and Metastatic CNS Cancer
• [学会発表] 高純度NK細胞を用いた膠芽腫細胞に対する抗腫瘍効果とTMZを用いた併用効果の基礎的検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中祥貴族、中澤務、中村光利、辻村貴弘、竹島靖浩、松田良介、田村健太郎、山田修一、中川一郎、西村文彦、横田浩、本山靖、朴永銖、中瀬裕之
  • 学会等名: 第14回日本免疫治療学研究会学術集会
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター
  • 年月日: 2017-02-11