軟骨・血球分化とがん抑制に関わるスプライシング制御機構の研究

• 研究課題/領域番号: 16K10887
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 池田 敏之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80322759)
• 研究協力者: 三島 由佑子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 選択的スプライシング / 血球分化 / 軟骨分化 / アポトーシス / 血液型D抗原 / SRSF / スプライシング / 軟骨再生 / がん抑制

研究成果の概要

主要血液型抗原RhDのWeakD変異のうちエクソン7のsynonymous変異 c.960G>Aによるスプライシング異常が配列特異的で、エクソニックスプライシングエンハンサー（ESE）結合分子であるSRSF3の結合に依存することを見出した。ESE結合分子のうち、SRSF1, SRSF11, TRA2Bに軟骨分化誘導作用があることを示した。内在性遺伝子の発現が少ないp63の選択的スプライシングのアポトーシスに関する役割を、スプライシングアッセイ用プラスミドを安定導入した培養細胞を利用して検証し、アポトーシス誘導下でγアイソフォームへの特異的なスイッチングが生じることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

RhD遺伝子がコードするD抗原は溶血性副作用や新生児溶血性疾患の原因となる主要血液型抗原のひとつであり、その抗原性の変化に関わる選択的スプライシングの機序を初めて分子レベルで明らかにした。D抗原は同時に赤血球の分化マーカーでもあり、本研究の知見は血球分化のメカニズム解明の上でも重要と考えられる。ESE結合分子であるSRSFファミリー分子が選択的スプライシングを介して軟骨分化にも関与している可能性を示した。p63の選択的スプライシングの制御がアポトーシス誘導に重要である可能性を示唆するデータを得た。

研究成果

• [雑誌論文] 技術講座 輸血 -step up編-クリニカルパスと自己血輸血 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田 敏之
  • 雑誌名: 検査と技術 巻: 46 号: 2 ページ: 110-120
  • DOI: 10.11477/mf.1543207056
  • ISSN: 0301-2611, 1882-1375
  • 年月日: 2018-02-01
• [雑誌論文] Pilot study on novel blood containers with alternative plasticizers for red cell concentrate storage. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morishita Y, Nomura Y, Fukui C, Kawakami T, Ikeda T, Mukai T, Yuba T, Inamura KI, Yamaoka H, Miyazaki KI, Okazaki H, Haishima Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 9 ページ: e0185737-e0185737
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of RBC transfusion indications and the collection of patient-specific pre-transfusion information. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yazer MH, van de Watering L, Okazaki H, Ikeda T, Nagura Y et al
  • 雑誌名: Vox Sang. 巻: 112 号: 5
  • DOI: 10.1111/vox.12509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting gene expression to specific cells of kidney tubules in vivo, using adenoviral promoter fragments. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumiyo Watanabe , Toru Ogasawara, Yoshifuru Tamura, Taku Saito, Toshiyuki Ikeda, Nobuchika Suzuki, Tatsuo Shimosawa, Shigeru Shibata, Ung-il Chung, Masaomi Nangaku, Shunya Uchida
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 3 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of Chondrocyte Survival in Mouse Articular Cartilage by p63. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Kawata M, Chang SH, Mori D, Okada K, Kobayashi H, Sugita S, Hosaka Y, Inui H, Taketomi S, Yano F, Ikeda T, Akiyama H, Mills AA, Chung UI, Tanaka S, Kawaguchi H, and Saito T*
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 号: 3 ページ: 598-609
  • DOI: 10.1002/art.39976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 自己血貯血時のエクセルを用いた半電子式クリニカルパス導入は貯血時の貧血コントロールに有用である (2019)
  • 著者名/発表者名: 白澤知恵、関口ひろみ、寺田類、山崎翔、池田敏之、岡崎仁
  • 学会等名: 第32回自己血輸血学会学術総会
• [学会発表] 母親血清中のセルフリーDNAを用いたHPA-4b不適合妊娠患者の出生前DNAタイピング法の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村潤子、池田敏之、寺田類、川端みちる、名倉豊、曽根伸治、松橋美佳、岡崎仁
  • 学会等名: 第66回日本輸血・細胞治療学会総会
• [学会発表] 内頸静脈の心拍変動は、貯血による血行動態の変化を捉え、貯血後身体症状出現リスクの予測因子となりうるか？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺田類、池田敏之、宇仁暢大、山崎翔、張成虎、石井一彦、徳永蔵人、中村謙介、飛田明子、富岡悠二、小林英津子、岡崎仁
  • 学会等名: 第66回日本輸血・細胞治療学会総会
• [学会発表] WeakD/Delを引き起こすエクソンスキッピングのメカニズムと蛋白発現への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三島由祐子, 池田敏之, 佐藤智彦, 正本庸介, 名倉豊, 曽根伸治, 岡崎仁
  • 学会等名: 第64回 日本輸血・細胞治療学会
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2017-04-28