自家腱と滑膜幹細胞を用いた半月板再生：マイクロミニピッグによる前臨床試験

• 研究課題/領域番号: 16K10891
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大関 信武 東京医科歯科大学, 統合研究機構, プロジェクト助教 (10755359)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 半月板 / バイオメカニクス / 腱 / 軟骨 / 軟骨分化 / MRI / 腱移植 / 再生医学

研究成果の概要

BMP-2を添加した軟骨分化培地で腱を培養すると、滑膜幹細胞の有無に関わらず腱実質の細胞が軟骨様細胞に変化し、軟骨分化に影響する遺伝子発現も上昇した。半月板欠損に伴い生じる半月板逸脱に対して行われる半月板内方化術のバイオメカニクスについてブタ膝を用いて30度、45度、60度、90度の角度で検証し、いずれの場合も半月板逸脱で悪化した荷重分散が改善された。半月板欠損部への腱移植においても、45度および90度で荷重分散機能を再獲得できた。マイクロミニピッグに半月板損傷モデルにおいて、3次元構築するためのMRIの撮像条件を確立し、臨床で有用となる半月板の評価方法を確立することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦で有症状者800万人を超える変形性膝関節症の病態における半月板の役割は重要であり、半月板損傷に対する一般的な治療である半月板切除術が行われた場合に生じる半月板欠損部に対する治療はない。本研究において、腱に軟骨細胞を誘導することができ、また移植時の生体力学的検証でも半月板として機能することを証明できたことは、半月板の代用材料として自家腱を用いる実現性を示すことになった。また、臨床ではMRIが非侵襲評価法として用いられるが、3次元画像を構築して半月板の構造を評価する方法を確立できたことは、半月板に対する治療の是非を検証するうえでも意義が大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Biomechanical analysis of the centralization procedure for extruded lateral menisci with posterior root deficiency in a porcine model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobutake Ozekia, Hideyuki Koga, Junpei Matsuda, Yuji Kohno, Mitsuru Mizuno,Hisako Katano, Kunikazu Tsuji, Tomoyuki Saito, Takeshi Muneta, Ichiro Sekiya
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Science 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 161-166
  • DOI: 10.1016/j.jos.2019.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Specific markers and properties of synovial mesenchymal stem cells in the surface, stromal, and perivascular regions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Katano H, Mabuchi Y, Ogata Y, Ichinose S, Fujii S, Otabe K, Komori K, Ozeki N, Koga H, Tsuji K, Akazawa C, Muneta T, Sekiya I.
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther. 巻: 9 号: 1 ページ: 123-123
  • DOI: 10.1186/s13287-018-0870-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trends in isolated meniscus repair and meniscectomy in Japan, 2011-2016 (2018)
  • 著者名/発表者名: Katano Hisako、Koga Hideyuki、Ozeki Nobutake、Otabe Koji、Mizuno Mitsuru、Tomita Makoto、Muneta Takeshi、Sekiya Ichiro
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Science 巻: 23 号: 4 ページ: 676-681
  • DOI: 10.1016/j.jos.2018.04.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Canine mesenchymal stem cells from synovium have a higher chondrogenic potential than those from infrapatellar fat pad, adipose tissue, and bone marrow (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Akari、Mizuno Mitsuru、Ozeki Nobutake、Katano Hisako、Otabe Koji、Tsuji Kunikazu、Koga Hideyuki、Mochizuki Manabu、Sekiya Ichiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 8 ページ: e0202922-e0202922
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0202922
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of mesenchymal stem cells obtained by suspended culture of synovium from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Kohno, Mitsuru Mizuno, Nobutake Ozeki, Hisako Katano, Koji Otabe, Hideyuki Koga, Mikio Matsumoto, Haruka Kaneko, Yuji Takazawa, Ichiro Sekiya
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 19 号: 1 ページ: 78-78
  • DOI: 10.1186/s12891-018-1998-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transplantation of synovial mesenchymal stem cells for cartilage and meniscus regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobutake Ozeki, Hideyuki Koga, Ichiro Sekiya
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 28 ページ: 319-327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrous synovium releases higher numbers of mesenchymal stem cells than adipose synovium in a suspended synovium culture model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenta Katagiri, Yu Matsukura, Takeshi Muneta, Nobutake Ozeki, Mitsuru Mizuno, Hisako Katano, Ichiro Sekiya
  • 雑誌名: Arthroscopy 巻: 33 号: 4 ページ: 800-810
  • DOI: 10.1016/j.arthro.2016.09.033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Centralization of extruded medial meniscus delays cartilage degeneration in rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ozeki N, Muneta T, Kawabata K, Koga H, Nakagawa Y, Saito R, Udo M, Yanagisawa K, Ohara T, Mochizuki T, Tsuji K, Saito T, Sekiya I.
  • 雑誌名: J Orthop Sci. 巻: in press 号: 3 ページ: 542-548
  • DOI: 10.1016/j.jos.2017.01.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Yields and chondrogenic potential of primary synovial mesenchymal stem cells are comparable between rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuji Kohno, Mitsuru Mizuno, Nobutake Ozeki, Hisako Katano, Keiichiro Komori, Shizuka Fujii, Koji Otabe, Masafumi Horie, Hideyuki Koga, Kunikazu Tsuji, Mikio Matsumoto, Haruka Kaneko, Yuji Takazawa, Takeshi Muneta, Ichiro Sekiya
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther 巻: 8 号: 1 ページ: 115-115
  • DOI: 10.1186/s13287-017-0572-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete human serum maintains viability and chondrogenic potential of human synovial stem cells: suitable conditions for transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Mizuno, Hisako Katano, Koji Otabe, Keiichiro Komori, Yuji Kohno, Shizuka Fujii, Nobutake Ozeki, Masafumi Horie, Kunikazu Tsuji, Hideyuki Koga, Takeshi Muneta, Ichiro Sekiya
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther 巻: 8 号: 1 ページ: 144-144
  • DOI: 10.1186/s13287-017-0596-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 滑膜間葉系幹細胞の定期的関節内投与は変形性膝関節症の進行を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大関 信武, 宗田 大, 齋藤 知行, 関矢 一郎
  • 雑誌名: 再生医療 巻: 16 ページ: 241-248
• [雑誌論文] Strenuous running exacerbates knee cartilage erosion induced by low amount of mono-iodoacetate in rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Muneta T, Ozeki N, Nakagawa Y, Udo M, Yanagisawa K, Tsuji K, Tomita M, Koga H, Sekiya I.
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord. 巻: 18 号: 1 ページ: 36-36
  • DOI: 10.1186/s12891-017-1393-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 早期変形性膝関節症の概念 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大関信武
  • 雑誌名: Bone Joint Nerve 巻: 6 ページ: 473-479
• [雑誌論文] 変形性膝関節症に対する幹細胞の関節内投与 ラットモデルでの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大関信武
  • 雑誌名: Bone Joint Nerve 巻: 6 ページ: 579-588
• [学会発表] マイクロミニピッグ半月板変性断裂モデルにおいて滑膜幹細胞投与は滑膜被覆による癒合を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 大関 信武
  • 学会等名: 第33回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] Three-Dimensional MRI, T2 Mapping and Histological Analyses of Meniscus Repair After Transplantation of Synovial Mesenchymal Stem Cells in a Novel Degenerative Meniscus Injury Model in Pig. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobutake Ozeki
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 三次元MRI画像による半月板高輝度像の解析 マイクロミニピッグ半月板変性モデル・滑膜幹細胞投与での解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大関 信武
  • 学会等名: 第10回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [学会発表] Effects of synovial stem cells and BMP-2 on cartilage formation of tendon. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miharu Ochi, Nobutake Ozeki, Mitsuru Mizuno, Hisako Katano, Kunikazu Tsuji, Hideyuki Koga, Ichiro Sekiya.
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 半月板逸脱に対するCentralization法の生体力学的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大関 信武, 宗田 大, 古賀 英之, 河野 佑二, 片桐 健太, 齋藤 知行, 関矢 一郎
  • 学会等名: 第9回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [学会発表] 早期変形性膝関節症の診断 どれくらい早期に診断できるのか 早期変形性膝関節症の概念 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大関 信武, 宗田 大, 齋藤 知行, 関矢 一郎
  • 学会等名: 第9回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
• [学会発表] マイクロミニピッグ半月板損傷モデルにおける滑膜幹細胞関節内投与の効果：三次元MRI解析を用いた半月板の評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大関 信武, 河野 佑二, 宗田 大, 串田 淑久, 渡部 直人, 片桐 健太, 水野 満, 片野 尚子, 板井 善則, 桝本 潤, 古賀 英之, 齋藤 知行, 大川 淳, 関矢 一郎
  • 学会等名: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 軟骨分化誘導させた滑膜幹細胞／腱複合体による半月板再建 (2017)
  • 著者名/発表者名: 越智 美晴, 大関 信武, 水野 満, 宗田 大, 大川 淳, 関矢 一郎
  • 学会等名: 第32回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 半月板欠損部に対する自家腱による半月板再建術の荷重分散におけるバイオメカニクス (2016)
  • 著者名/発表者名: 大関信武
  • 学会等名: 日本臨床バイオメカニクス学会
  • 発表場所: かでる2・7 北海道 札幌市
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 半月板付着部の損傷に対する修復術の効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大関信武
  • 学会等名: 日本整形外科基礎学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場 福岡県 福岡市
  • 年月日: 2016-10-09
• [学会発表] 半月板逸脱に対するCentralization法のバイオメカニクス評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大関信武
  • 学会等名: 日本整形外科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 神奈川県 横浜市
  • 年月日: 2016-05-14