FLCN遺伝子および細胞内代謝経路に着目した腎癌腫瘍化機構の解析研究

• 研究課題/領域番号: 16K11020
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 蓮見 壽史 横浜市立大学, 医学部, 助教 (40749876)
• 研究分担者: 矢尾 正祐 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00260787) ; 近藤 慶一 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80363836)
• 研究協力者: 平野 久 ; リネハン マールストン
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 腎癌抑制遺伝子 / FLCN / 癌と代謝 / 膜輸送 / 遺伝性腎癌 / BHD症候群 / FLCN/FNIP1/FNIP2複合体 / 細胞内輸送 / エピゲノム / 家族性腫瘍症候群 / 代謝と癌 / 腎癌

研究成果の概要

私達はBirt-Hogg-Dube (BHD)症候群の原因遺伝子であるfolliculin (FLCN)の機能解析を行っております。2019/4月までに私達は、幾つかの重要な発見(Hum Mol Genet, 26: 354, 2017)(Hum Mol Genet, 27: 2712, 2018) を報告するとともに、BHD関連腎癌から樹立した細胞株およびFLCN欠失腎臓検体を用いたリン酸化プロテオーム解析を完了し、腎臓増殖に関係する経路を複数同定しました。これらは新規腎癌治療薬を開発する上で鍵となるデータであると考えられ、今後、論文化し報告する予定です。

研究成果の学術的意義や社会的意義

希少性遺伝性腎癌症候群の研究は、その他の一般的な非遺伝性の腎癌に対する治療薬開発に役立ちます。私達は本研究課題において、FLCNという希少性遺伝性腎癌症候群の原因遺伝子が変異を起こした時にリン酸化される蛋白質を、プロテオーム解析技術を用いて網羅的に調べ、いくつかの重要なリン酸化蛋白質を同定いたしました。蛋白質のリン酸化は、細胞増殖などに重要な役割を担っていることがあり、一方で蛋白質をリン酸化するキナーゼと呼ばれる酵素はその阻害剤が既に存在することが多いため、本研究で得られたデータは新規腎癌治療薬開発に役立つと考えられます。今後、私達はこの成果を論文化し報告する予定です。

研究成果

• [国際共同研究] 国立衛生研究所(米国)
• [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)
• [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] Hereditary kidney cancer syndromes: Genetic disorders driven by alterations in metabolism and epigenome regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasumi Hisashi, Yao Masahiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 3 ページ: 581-586
  • DOI: 10.1111/cas.13503
  • 査読あり
• [雑誌論文] FDG PET/CT after first molecular targeted therapy predicts survival of patients with renal cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakaigawa N, Kondo K, Kaneta T, Tateishi U, Minamimoto R, Namura K, Ueno D, Kobayashi K, Kishida T, Ikeda I, Hasumi H, Makiyama K, Hayashi N, Osaka K, Muraoka K, Izumi K, Kawahara T, Teranishi JI, Miyoshi Y, Yumura Y, Uemura H, Inoue T, Yao M.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol. 巻: 81 号: 4 ページ: 739-744
  • DOI: 10.1007/s00280-018-3542-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological analysis of aggressive renal cell carcinoma harboring a unique germline mutation in fumarate hydratase (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Kana、Udaka Naoko、Hasumi Hisashi、Nakaigawa Noboru、Nagashima Yoji、Tanaka Reiko、Kato Ikuma、Yao Masahiro、Furuya Mitsuko
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 68 号: 8 ページ: 473-478
  • DOI: 10.1111/pin.12684
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of variants in chromatin remodeling genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasumi Hisashi、Furuya Mitsuko、Tatsuno Kenji、Aburatani Hiroyuki、Linehan W Marston、Yao Masahiro, et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 号: 15 ページ: 2712-2724
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy181
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Folliculin Regulates Osteoclastogenesis Through Metabolic Regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Baba M, Endoh M, Ma W, Toyama H, Hirayama A, Nishikawa K, Takubo K, Hano H, Hasumi H, Umemoto T, Hashimoto M, Irie N, Esumi C, Kataoka M, Nakagata N, Soga T, Yao M, Kamba T, Minami T, Ishii M, and Suda T.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 33 号: 10 ページ: 1785-1798
  • DOI: 10.1002/jbmr.3477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 遺伝性腎癌症候群 (2018)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史、矢尾正祐
  • 雑誌名: 臨床泌尿器科 巻: 72 ページ: 892-901
• [雑誌論文] Hereditary kidney cancer syndromes: Genetic disorders driven by alterations in metabolism and epigenome regulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Hasumi, Masahiro Yao
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 ページ: 581-586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of variants in chromatin remodeling genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Hasumi, Hiroyuki Aburatani, W. Marston Linehan and Masahiro Yao
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: n/a
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 家族性腫瘍症候群と腎細胞癌 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史、矢尾正祐
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 35 ページ: 910-914
• [雑誌論文] 癌遺伝子・癌抑制遺伝子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓮見 壽史
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 75 ページ: 47-52
• [雑誌論文] 遺伝性腎細胞癌基礎研究の進歩 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓮見 壽史
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 75 ページ: 148-156
• [雑誌論文] Establishment and characterization of BHD-F59RSVT, an immortalized cell line derived from a renal cell carcinoma in a patient with Birt-Hogg-Dube syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Hasumi H, Baba M, Tanaka R, Iribe Y, Onishi T, Nagashima Y, Nakatani Y, Isono Y, Yao M.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 97 号: 3 ページ: 343-351
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.137
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] H255Y and K508R missense mutations in tumour suppressor folliculin (FLCN) promote kidney cell proliferation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasumi H, Hasumi Y, Baba M, Nishi H, Furuya M, Vocke CD, Lang M, Irie N, Esumi C, Merino MJ, Kawahara T, Isono Y, Makiyama K, Warner AC, Haines DC, Wei MH, Zbar B, Hagenau H, Feigenbaum L, Kondo K, Nakaigawa N, Yao M, Metwalli AR, Marston Linehan W, Schmidt LS
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 26 ページ: 354-366
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw392
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nutrient-induced FNIP degradation by SCFβ-TRCP regulates FLCN couplex localization and promotes renal cancer progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima, K., Fukushima, H., Shimizu, K., Hidaka, M., Hasumi, H., Ikebe, T., Fukumoto, S., Okabe, K., Inuzuka, H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 6 ページ: 9947-9960
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14221
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic, epidemiologic and clinicopathologic studies of Japanese Asian patients with Birt-Hogg-Dube syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuya M, Yao M, Tanaka R, Nagashima Y, Kuroda N, Hasumi H, Baba M, Matsushima J, Nomura F, Nakatani Y
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 90 号: 5 ページ: 403-412
  • DOI: 10.1111/cge.12807
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] BHD関連腎癌の分子背景 (2018)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史
  • 学会等名: 第24回日本家族性腫瘍学会
• [学会発表] BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of mutations in chromatin remodeling genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Jikuya, Hisashi Hasumi
  • 学会等名: AACR
• [学会発表] ゲノム変異から紐解く腎癌分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史
  • 学会等名: 神奈川県mRCC講演会
  • 発表場所: ホテルキャメロットジャパン（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2017-02-04
  • 招待講演
• [学会発表] BHD関連腎癌の発癌機構解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史
  • 学会等名: 第26回泌尿器分子細胞研究会
• [学会発表] BHD関連腎癌の発癌機構解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史
  • 学会等名: 第105回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] BHD関連腎癌の発癌機構解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史
  • 学会等名: 第48回腎癌研究会
• [学会発表] BHD関連腎癌の発癌機構解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史
  • 学会等名: 第23回日本家族性腫瘍学会学術集会
• [学会発表] ゲノム変異から紐解く腎癌分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史
  • 学会等名: 東海核医学セミナー
  • 発表場所: 愛知県
  • 年月日: 2016-12-17
  • 招待講演
• [学会発表] 腎癌抑制遺伝子FLCNにおけるミスセンス変異の病原性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史
  • 学会等名: 第81回日本泌尿器科学会東部総会
  • 発表場所: ホテル青森（青森県青森市）
  • 年月日: 2016-10-08
• [学会発表] 腎癌抑制遺伝子FLCNにおけるミスセンス変異の病原性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史
  • 学会等名: 第47回腎癌研究会
  • 発表場所: 品川インターシティーホール（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-07-09
• [学会発表] 腎癌抑制遺伝子FLCNにおけるミスセンス変異の病原性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史
  • 学会等名: 第22回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2016-06-03
• [図書] Year Book of RCC2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓮見壽史、矢尾正祐
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカルレビュー