蓄尿制御分子としての代謝型グルタミン酸受容体と酸感受性イオンチャネルの機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K11042
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 芳山 充晴 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (20422694)
• 研究協力者: 井原 達也
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: マウス / 代謝型グルタミン酸受容体 / 酸感受性イオンチャンネル / 下部尿路機能 / 膀胱 / 尿道 / 中枢神経 / 末梢神経 / 酸感受性チャネル / 膀胱過活動 / 求心路 / 蓄尿障害 / 外尿道括約筋 / 興奮性グルタミン酸受容体 / 酸感受性イオンチャネル / 排尿機能学

研究成果の概要

マウスの下部尿路機能制御において、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)サブタイプ1、及び、5が膀胱からの興奮性求心性信号伝達に関与すること、そして、その表現型に雌雄差があることを、同受容体遺伝子欠損(KO)マウスとmGluR5拮抗薬を用いて明らかにした。更に、酸感受性イオンチャネル(ASICs)が正常排尿と酸誘発性膀胱過活動の両方において興奮性求心性信号変換に関わることを示した。本研究の結果は、mGluR1、mGluR5、ASICsが下部尿路機能障害、特に頻尿の治療薬開発の標的分子になり得ることを示しており、同症状に苦しむ人々の生活の質改善と社会的生産性向上に寄与するであろう。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膀胱過活動症状はヒトの日常生活の質と生産活動性を著しく低下させる。故に、その発症機構の解明と治療法の開発は、同症状による損失を回避する上で重要である。本研究は、膀胱からの興奮性求心性信号伝達に代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)と酸感受性イオンチャネル(ASICs)が関与することを解明した。一方、このmGluR関与の程度には雌雄差があることも明らかにした。この結果は、標的分子の表現型に性差がある可能性を念頭に研究を実施するべきであることを示唆する。近年、医学研究において、遺伝子関連の表現型や薬物療法への反応性に性別を考慮することの重要性が提唱されており、本研究結果はそれに同調する。

研究成果

• [国際共同研究] Ohio State University/University of Vermont/University of Pittsburgh(米国)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [国際共同研究] University of Kahramanmaras/University of Cukurova(トルコ)
• [国際共同研究] University of Pittsburgh/Ohio State University/University of Vermont(U.S.A.)
• [国際共同研究] McGill University(Canada)
• [国際共同研究] University of Pittsburgh/Wake Forest University(米国)
• [国際共同研究] UROsphere S.A.S.(フランス)
• [国際共同研究] Helsinn Healthcare S.A.(スイス)
• [国際共同研究] Yonsei University(韓国)
• [雑誌論文] The effect of Ferula elaeochytris root extract on erectile dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rat (2019)
  • 著者名/発表者名: Eser Nadire、Buyuknacar Hacer Sinem、Cimentepe Ozge Ozturk、Gocmen Cemil、Ucar Yilmaz、Erdogan Seyda、Yoshiyama Mitsuharu
  • 雑誌名: International Journal of Impotence Research 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 186-194
  • DOI: 10.1038/s41443-019-0137-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The oscillation of intracellular Ca2+ influx associated with the circadian expression of Piezo1 and TRPV4 in the bladder urothelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara Tatsuya、Mitsui Takahiko、Nakamura Yuki、Kanda Mie、Tsuchiya Sachiko、Kira Satoru、Nakagomi Hiroshi、Sawada Norifumi、Kamiyama Manabu、Hirayama Yuri、Shigetomi Eiji、Shinozaki Youichi、Yoshiyama Mitsuharu、Nakao Atsuhito、Takeda Masayuki、Koizumi Schuichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5699-5699
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23115-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of proNGF/p75 signaling in bladder dysfunction after spinal cord injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryu Jae Cheon、Tooke Katharine、Malley Susan E.、Soulas Anastasia、Weiss Tirzah、Ganesh Nisha、Saidi Nabila、Daugherty Stephanie、Saragovi Uri、Ikeda Youko、Zabbarova Irina、Kanai Anthony J.、Yoshiyama Mitsuharu、Farhadi H. Francis、de Groat William C.、Vizzard Margaret A.、Yoon Sung Ok
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128 号: 5 ページ: 1772-1786
  • DOI: 10.1172/jci97837
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The time-dependent variation of ATP release in mouse primary cultured urothelial cells is regulated by the Clock gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Mitsui T, Nakamura Y, Kanda M, Tsuchiya S, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Kamiyama M, Hirayama Y, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Nakao A, Takeda M Koizumi S
  • 雑誌名: Neurourology and urodynamics 巻: 37 号: 8 ページ: 2535-2543
  • DOI: 10.1002/nau.23793
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Circadian expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT, associated with the expression levels of the clock genes in mouse primary cultured urothelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara Tatsuya、Mitsui Takahiko、Nakamura Yuki、Kanda Mie、Tsuchiya Sachiko、Kira Satoru、Nakagomi Hiroshi、Sawada Norifumi、Hirayama Yuri、Shibata Keisuke、Shigetomi Eiji、Shinozaki Yoichi、Yoshiyama Mitsuharu、Nakao Atsuhito、Takeda Masayuki、Koizumi Schuichi
  • 雑誌名: Neurourology and Urodynamics 巻: 37 号: 3 ページ: 942-951
  • DOI: 10.1002/nau.23400
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] P2Y6-deficiency increases micturition frequency and attenuates sustained contractility of the urinary bladder in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kira S,Yoshiyama M,Tsuchiya S,Shigetomi E,Miyamoto T,Nakagomi H,Shibata K,Mochizuki T,Takeda M,Koizumi S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 771-771
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00824-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of capsaicin-sensitive C-fiber afferent pathways in the control of micturition in spinal-intact and spinal cord-injured mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kadekawa Katsumi、Majima Tsuyoshi、Shimizu Takahiro、Wada Naoki、de Groat William C.、Kanai Anthony J.、Goto Momokazu、Yoshiyama Mitsuharu、Sugaya Kimio、Yoshimura Naoki
  • 雑誌名: Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ 巻: 313 号: 3 ページ: F796-F804
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00097.2017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clock Genes Regulate the Circadian Expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT in an Ex Vivo Mouse Bladder Mucosa. (2017)
  • 著者名/発表者名: 5.Ihara T, Mitsui T, Nakamura Y, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Hirayama Y, Shibata K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Andersson KE, Nakao A, Takeda M, Koizumi S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 1 ページ: e0168234-e0168234
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168234
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ketanserin and naftopidil enhance the potentiating effect of alpha-methyl-serotonin on the neurally-induced contraction of human isolated urinary bladder muscle strips (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori T, Lluel P, Rouget C, Rekik M, Yoshiyama M
  • 雑誌名: International Neurourology Journal 巻: 21 号: 1 ページ: 20-28
  • DOI: 10.5213/inj.1732758.379
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of bladder and external urethral activity in mice with or without spinal cord injury - a comparison study with rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Kadekawa K, Yoshimura N, Majima T, Wada N, Shimizu T, Birder LA, Kanai AJ, de Groat WC, Sugaya K, Yoshiyama M
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Regulatory Integrative Comparative Physiology 巻: 310 号: 8 ページ: R752-R758
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00450.2015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Urothelial ATP exocytosis: regulation of bladder compliance in the urine storage phase (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi H,Yoshiyama M,Mochizuki T,Miyamoto T,Komatsu R,Imura Y,Morizawa Y,Hiasa M,Kira S,Fujishita K,Shibata K,Shigetomi E,Shinozaki Y,Takeda M,Koizumi S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 29761-29761
  • DOI: 10.1038/srep29761
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Netupitant, a potent and highly selective NK1 receptor antagonist, alleviates acetic acid-induced bladder overactivity in anesthetized guinea-pigs (2016)
  • 著者名/発表者名: Palea S, Guilloteau V, Rekik M, Lovati E, Guerard M, Guardia MA, Lluel P, Pietra C, Yoshiyama M
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 7
  • DOI: 10.3389/fphar.2016.00234
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Clock mutant mouse is a novel experimental model for nocturia and nocturnal polyuria. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ihara, T., Mitsui, T., Nakamura, Y., Kira, S., Miyamoto, T., Nakagomi, H., Sawada, N., Hirayama, Y., Shibata, K., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Yoshiyama, M., Nakao, A., *Takeda, M. *Koizumi, S.
  • 雑誌名: Neurourology and Urodynamics 巻: 36 号: 4 ページ: 1034-1038
  • DOI: 10.1002/nau.23062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Metabotropic glutamate receptor subtypes 1 and 5 are necessary for synergic activity of bladder and external urethral sphincter in mice with spinal cord injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyama Mitsuharu、Takeda Masayuki
  • 学会等名: The 33rd Annual Congress of the European Association of Urology
  • 国際学会
• [学会発表] The sex influences metabotropic glutamate receptor subtype 1 phenotype in control of lower urinary tract activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyama Mitsuharu、Mochizuki Tsutomu、Takeda Masayuki
  • 学会等名: International Continence Society 48th Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] マウス下部尿路機能制御において性別は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ１表現型へ有意に影響する (2018)
  • 著者名/発表者名: 芳山充晴、望月勉、武田正之
  • 学会等名: 第25回日本排尿機能学会
• [学会発表] Metabotropic glutamate receptor subtypes 1 and 5 are necessary for synergic activity of bladder and external urethral sphincter in mice with spinal cord injury (2018)
  • 著者名/発表者名: M Yoshiyama, M Takeda
  • 学会等名: European Association of Urology Annual congress
  • 国際学会
• [学会発表] Pelvic floor supportive underwear enhances alleviating effect of pelvic floor muscle training on lower urinary tract symptoms in pelvic organ prolapse patients (2017)
  • 著者名/発表者名: T Taniguchi,Y Kobayashi,S Takaoka,H Kobayashi,T Mitsui,M Yoshiyama,M Takeda
  • 学会等名: International Continence Society 47th Annual meeting,
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of restraint stress on alternation of circadian bladder function to induce nocturia (2017)
  • 著者名/発表者名: T Ihara,Y Nakamura,T Mitsui,Y Otake,Y Imai,S Kira,H Nakagomi,N Sawada,M Yoshiyama,S Koizumi,A Nakao,M Takeda
  • 学会等名: International Continence Society 47th Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of metabotropic glutamatergic pathways worsens voiding dysfunction in mice with chronically-transected spinal cord (2017)
  • 著者名/発表者名: M Yoshiyama,M Takeda
  • 学会等名: International Continence Society 47th Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 代謝型グルタミン酸受容体経路遮断は完全脊髄損傷マウスの排尿機能不全を増悪する (2017)
  • 著者名/発表者名: 芳山充晴、武田正之
  • 学会等名: 第24回日本排尿機能学会
• [学会発表] Circadian regulations of Piezo1, TRPV4, Connexin26 and VNUT by clock genes in the mouse bladder urothelium (2016)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Nakamura Y, Mitsui T, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Nakao A, Takeda M, Koizumi S
  • 学会等名: International Continence Society 46th Annual meeting
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-09-15
  • 国際学会
• [学会発表] The role of capsaicin-sensitive C-fiber afferent pathways in the control of micturition in normal mice and lower urinary tract dysfunction in mice with spinal cord injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Kadekawa K, Yoshiyama M, Wada N, Shimizu T, Majima T, Tyagi P, Kanai A, de Groat W, Sugaya K, Yoshimura N
  • 学会等名: International Continence Society 46th Annual meeting
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of a novel underwear which supports the pelvic floor in pelvic organ prolapse patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Kobayashi Y, Kobayashi H, Mitsui T, Takaoka T, Yoshiyama M, Takeda M
  • 学会等名: International Continence Society 46th Annual meeting
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-09-13
  • 国際学会
• [学会発表] Preclinical Urodynamics - Optimisation of Techniques, Measurements and Interpretation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyama M
  • 学会等名: International Continence Society 46th Annual meeting
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-09-13
  • 国際学会
• [学会発表] Clock genes regulate circadian rhythm of VNUT expression,Connexin26 expression and stretch-evoked ATP release in the cultured urothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Ihara T, Kira S, Miyamoto T, Sawada N, Nakagomi H, Mitsui T, Kobayashi H, Yoshiyama M, Takeda M, Nakamura Y, Nakao A, Shigetomi E, Shinozaki Y, Koizumi S
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, California, U.S.A.
  • 年月日: 2016-05-09
  • 国際学会
• [学会発表] Glycine transporter type 2 (GlyT2) inhibitor ameliorates autonomic dysreflexia during bladder hydrodistention and detrusor overactivity in IC/BPS rat model (2016)
  • 著者名/発表者名: Kim SW, Moon SY, Son HS, Yoshiyama M, Kim JH
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, California, U.S.A.
  • 年月日: 2016-05-07
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of tonic activity of external urethral sphincter during voiding underlying inefficient voiding after spinal cord injury in rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Kadekawa K, Yoshiyama M, Majima T, Tyagi P, Sugaya K, Yoshimura N
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, California, U.S.A.
  • 年月日: 2016-05-06
  • 国際学会
• [図書] Spinal cord, In: Neurourology: theory and practice (Eds. Limin Liao, Helmut Madersbacher) (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyama Mitsuharu、Kakizaki Hidehiro
  • 総ページ数: 583
  • 出版者: Springer, Dordrecht
  • ISBN: 9789401775090