テーラーメード医療に向けた先天性視覚障害患者に対する診断プログラム開発と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 16K11284
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 細野 克博 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60402260)
• 研究分担者: 佐藤 美保 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (50252242) ; 横井 匡 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 感覚器・形態外科部, 医師 (80514025) ; 堀田 喜裕 浜松医科大学, 医学部, 教授 (90173608) ; 蓑島 伸生 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 教授 (90181966)
• 研究協力者: 才津 浩智 ; 東 範行 ; 仁科 幸子 ; 深見 真紀 ; 中野 匡 ; 林 孝彰 ; 近藤 寛之
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 先天性視覚障害 / 遺伝子診断 / Leber先天盲 / 遺伝子解析 / 次世代シークエンサー / レーバー先天盲 / 眼遺伝学 / テーラーメード医療

研究成果の概要

Leber先天盲（LCA）は生後早期より高度に視力が障害される遺伝的異質性の高い疾患であり、最も重篤な遺伝性網膜変性疾患（IRD）である。本研究は日本人LCAの原因遺伝子の寄与を明らかにする為、収集した34家系の日本人LCAに対して既報のIRDの原因遺伝子74個を解析対象とした次世代シークエンサーによるターゲットシークエンス（TS）解析を実施した。
結果、19家系の患児から原因変異を検出した。他人種のLCAの変異スペクトラムとは異なっていた。既知のIRD原因遺伝子のスクリーニングにより56%の日本人LCAの原因変異を同定した。日本人LCAの遺伝子診断にTS解析は有効な手段である事がわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Leber先天盲(LCA)は、生後早期より高度に視機能が障害される遺伝性網膜疾患である。LCAの原因遺伝子の同定は、予後の判定に重要である。2017年末にアメリカ食品医薬品局がLCAの原因遺伝子RPE65の遺伝子治療を承認し、患児らに希望を与える事になった。この遺伝子治療を受けるには原因遺伝子の特定が必須であり、遺伝子診断の重要性は増している。本研究では、日本人LCA 34家系の遺伝子診断を行い19家系の患児から原因変異の可能性が高い変異を検出した。今回検討した家系からはRPE65遺伝子治療に適応する患児は検出されなかったが、本研究の成果はわが国の今後の遺伝子治療を考える上で必要な情報である。

研究成果

• [雑誌論文] X-linked Retinitis Pigmentosa in Japan: Clinical and Genetic Findings in Male Patients and Female Carriers (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurata Kentaro、Hosono Katsuhiro、Hayashi Takaaki、Mizobuchi Kei、Katagiri Satoshi、Miyamichi Daisuke、Nishina Sachiko、Sato Miho、Azuma Noriyuki、Nakano Tadashi、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 6 ページ: 1518-1518
  • DOI: 10.3390/ijms20061518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 診断にＲＥＴｅｖａｌが有用であった発達障害を伴うＬｅｂｅｒ先天盲の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 瀧伶、鈴木寛子、倉田健太郎、古森美和、細野克博、彦谷明子、佐藤美保、堀田喜裕
  • 雑誌名: 眼臨紀 巻: 12(1) ページ: 49-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Diagnosis of 34 Japanese Families with Leber Congenital Amaurosis Using Targeted Next Generation Sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosono Katsuhiro、Nishina Sachiko、Yokoi Tadashi、Katagiri Satoshi、Saitsu Hirotomo、Kurata Kentaro、Miyamichi Daisuke、Hikoya Akiko、Mizobuchi Kei、Nakano Tadashi、Minoshima Shinsei、Fukami Maki、Kondo Hiroyuki、Sato Miho、Hayashi Takaaki、Azuma Noriyuki、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8279-8279
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26524-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and genetic findings of a Japanese patient with RP1-related autosomal recessive retinitis pigmentosa (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurata Kentaro、Hosono Katsuhiro、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: Documenta Ophthalmologica 巻: 137 号: 1 ページ: 47-56
  • DOI: 10.1007/s10633-018-9649-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early onset flecked retinal dystrophy associated with new compound heterozygous RPE65 variants (2018)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Hosono K, Hayashi T, Kurata K, Mizobuchi K, Matsuura T, Yoshitake K, Iwata T, Nakano T, Hotta Y
  • 雑誌名: Molecular Vision 巻: 24 ページ: 286-296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotype determination of the OPN1LW/OPN1MW genes: novel disease-causing mechanisms in Japanese patients with blue cone monochromacy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Iwasa M, Hayashi T, Hosono K, Yamashita T, Kuniyoshi K, Ueno S, Kondo M, Ueyama H, Ogita H, Shichida Y, Inagaki H, Kurahashi H, Kondo H, Ohji M, Hotta Y, Nakano T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 11507-11507
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29891-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical characteristics of a Japanese patient with Bardet-Biedl syndrome caused by BBS10 mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurata Kentaro、Hosono Katsuhiro、Hikoya Akiko、Kato Akihiko、Saitsu Hirotomo、Minoshima Shinsei、Ogata Tsutomu、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 62 号: 4 ページ: 458-466
  • DOI: 10.1007/s10384-018-0591-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term clinical course of two Japanese patients with PRPF31-related retinitis pigmentosa (2018)
  • 著者名/発表者名: 10.1007/s10384-017-0560-7
  • 雑誌名: Jpn. J. Ophthalmol . 巻: 62(2) 号: 2 ページ: 186-193
  • DOI: 10.1007/s10384-017-0560-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Visual Outcomes in Japanese Patients with Retinitis Pigmentosa and Usher Syndrome Caused by USH2A Mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagase Y, Kurata K, Hosono K, Suto K, Hikoya A, Nakanishi H, Mizuta K, Mineta K, Minoshima S and Hotta Y
  • 雑誌名: Semin. Ophthalmol. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 560-565
  • DOI: 10.1080/08820538.2017.1340487
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ATYPICAL FORM OF RETINOPATHY OF PREMATURITY WITH SEVERE FIBROVASCULAR PROLIFERATION IN THE OPTIC DISC REGION (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoi T, Katagiri S, Hiraoka M, Nakayama Y, Hosono K, Hotta Y, Nishina S, Azuma N
  • 雑誌名: RETINA 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/iae.0000000000001779
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term Clinical Course in a Patient with Complete Congenital Stationary Night Blindness (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Hosono K and Hotta Y.
  • 雑誌名: Case Rep. Ophthalmol. 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 237-244
  • DOI: 10.1159/000462961
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Retinitis pigmentosa in Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosono K, Minoshima S, Hotta Y
  • 雑誌名: Essentials in Ophthalmology Advances in Vision Research 巻: volume I ページ: 111-128
  • DOI: 10.1007/978-4-431-56511-6_11
  • ISBN: 9784431565093, 9784431565116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel HPS6 mutations identified by whole-exome sequencing in two Japanese sisters with suspected ocular albinism. (2016)
  • 著者名/発表者名: *Miyamichi D, Asahina M, Nakajima J, Sato M, Hosono K, Nomura T, Negishi T, Miyake N, Hotta Y, Ogata T, Matsumoto N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 61(9) 号: 9 ページ: 839-842
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.56
  • NAID: 40020938230
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel OPN1LW/OPN1MW deletion mutations in 2 Japanese families with blue cone monochromacy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Hosono K, Kachi S, Suto K, Nakamura M, Terasaki H, Miyake Y, Hotta Y, Minoshima S.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 3 号: 1 ページ: 16011-16011
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 日本人Leber先天盲の次世代シークエンサーによる遺伝子変異解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、仁科幸子、林孝彰、倉田健太郎、横井匡、片桐聡、宮道大督、溝渕圭、佐藤美保、蓑島伸生、深見真紀、中野匡、近藤寛之、東範行、堀田喜裕
  • 学会等名: 第122回日本眼科学会総会
• [学会発表] Mutation Analysis of Japanese Patients with Leber Congenital Amaurosis by Next Generation Sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosono K, Nishina S, Yokoi T, Katagiri S, Kurata K, Miyamichi D, Mizobuchi K, Nakano T, Minoshima S, Fukami M, Kondo H, Sato M, Hayashi T, Azuma N, Hotta Y
  • 学会等名: ARVO2018
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた日本人Leber先天盲の遺伝子変異解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、東範行、堀田喜裕
  • 学会等名: 第66回日本臨床視覚電気生理学会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Analysis of 34 Japanese Families with Leber Congenital Amaurosis Using Targeted Next Generation Sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosono K, Nishina S, Yokoi T, Katagiri S, Saitsu H, Kurata K, Miyamichi D, Hikoya A, Mizobuchi K, Nakano T, Minoshima S, Fukami M, Kondo H, Sato M, Hayashi T, Azuma N, Hotta Y
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
  • 国際学会
• [学会発表] CACNA1F遺伝子変異を同定したレーバー先天盲の１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仁科幸子、細野克博、横井匡、吉田朋世、深見真紀、堀田喜裕、東範行
  • 学会等名: 第57回日本網膜硝子体学会総会
• [学会発表] FOXC1遺伝子を含む6p25領域に欠失が示唆された早発型発達緑内障の１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新美佑介、川瀬和秀、山本哲也、山本崇裕、倉田健太郎、立花信貴、細野克博、堀田喜裕
  • 学会等名: 第122回日本眼科学会総会
• [学会発表] RP1遺伝子変異による常染色体劣性網膜色素変性症の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 倉田健太郎，細野克博，堀田喜裕
  • 学会等名: 第437回東海眼科学会
• [学会発表] 日本人錐体桿体ジストロフィー家系から検出された新規変異と文献情報を併用した遺伝子型-表現型関連解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nazmul Haque、大坪正史、細野克博、倉田健太郎、大石健太郎、佐藤美保、蓑島伸生、堀田喜裕
  • 学会等名: 第25回日本遺伝子診療学会大会
• [学会発表] RDH12遺伝子変異による網膜色素変性症の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田優、倉田健太郎、細野克博、堀田喜裕
  • 学会等名: 第71回静岡県眼科医会集談会
• [学会発表] GNAT1変異を認めた優性遺伝性先天停在性夜盲の1家系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 孝彰、細野 克博、片桐 聡、溝渕 圭、倉田 健太郎、中野 匡、堀田 喜裕
  • 学会等名: 第66回日本臨床視覚電気生理学会
• [学会発表] 本邦における網膜色素変性1,204例の次世代シークエンスから得られた遺伝的特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小栁俊人、秋山雅人、西口康二、桃沢幸秀、鎌谷洋一郎、高田定暁、稲井智栄、岩崎雄介、村上祐介、熊野美香子、面高宗子、阿部俊明、小森汐里、高丹、平形寿彬、倉田健太郎、細野克博、上野真治、堀田喜裕、村上晶、寺﨑浩子、和田裕子、中澤徹、池田康博、久保充明、園田康平
  • 学会等名: 第72回日本臨床眼科学会
• [学会発表] RDH12遺伝子変異による網膜色素変性症の１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田優、倉田健太郎、細野克博、堀田喜裕
  • 学会等名: 第72回日本臨床眼科学会
• [学会発表] CDHR1遺伝子に新規変異を認めた日本人錐体杆体ジストロフィー成人発症兄妹例 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nazmul Haque、倉田健太郎、細野克博、大坪正史、大石健太郎、佐藤美保、蓑島伸生、堀田喜裕
  • 学会等名: 第72回日本臨床眼科学会
• [学会発表] Resequencing of 83 causative genes in 1,204 Japanese patients with retinitis pigmentosa (2018)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Y, Akiyama M, Nishiguchi K, Momozawa Y, Kamatani Y, Takata S, Inai C, Iwasaki Y, Kumano M, Murakami Y, Omodaka K, Abe T, Komori S, Gao D, Hirakata T, Kurata K, Hosono K, Ueno S, Hotta Y, Murakami A, Terasaki H, Wada Y, Nakazawa T, Ishibashi T, Ikeda Y, Kubo M, Sonoda K
  • 学会等名: The 11th Joint Meeting of Japan-China-Korea Ophthalmologists
  • 国際学会
• [学会発表] Long-Term Clinical Course in a Patient with Complete Congenital Stationary Night Blindness (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Iida, Kentaro Kurata, Katsuhiro Hosono, Yoshihiro Hotta
  • 学会等名: APAO
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンサーの登場により遺伝性網膜変性の変異解析は大きく進歩した (2017)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、蓑島伸生、堀田喜裕
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会
  • 招待講演
• [学会発表] レーバー先天盲の日本人患者に対する次世代シークエンサーを用いた遺伝子診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、仁科幸子、倉田健太郎、宮道大督、横井匡、蓑島伸生、深見真紀、佐藤美保、近藤寛之、堀田喜裕
  • 学会等名: 第121回日本眼科学会
• [学会発表] Changes in Macular Structure and Retinal Function in Patients with Leber Congenital Amaurosis with RPGRIP1 Mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Miyamichi, Sachiko Nishina, Katsuhiro Hosono, Tadashi Yokoi, Kentaro Kurata, Miho Sato, Shinsei Minoshima, Maki Fukami, Yoshihiro Hotta, Noriyuki Azuma
  • 学会等名: ARVO
  • 国際学会
• [学会発表] Long-Term Clinical Course In A Patient With Complete Congenital Stationary Night Blindness (2017)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Kurata, Katsuhiro Hosono, Yoshihiro Hotta
  • 学会等名: ISGEDR
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたレーバー先天盲の1家系3症例の遺伝子変異解析とその臨床像 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、仁科幸子、宮道大督、横井匡、倉田健太郎、彦谷明子、蓑島伸生、佐藤美保、深見真紀、堀田喜裕、東範行
  • 学会等名: 第22回浜松医科学シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] Fine genomic analysis of deletion mutations in the locus control region of OPN1LW/OPN1MW genes in 2 Japanese families with blue cone monochromacy (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiro Hosono, Chunxia Wang, Shu Kachi, Kentaro Kurata, Kimiko Suto, Makoto Nakamura, Hiroko Terasaki, Yozo Miyake, Yoshihiro Hotta, Shinsei Minoshima
  • 学会等名: XXII Biennial Meeting of the International Society for Eye Research
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたレーバー先天盲の1家系3症例の遺伝子変異解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細野克博、仁科幸子、宮道大督、横井匡、彦谷明子、佐藤美保、蓑島伸生、深見真紀、東範行、堀田喜裕
  • 学会等名: 第41回日本小児眼科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-24