遺伝子発現の変化による網膜神経保護と緑内障の治療研究

• 研究課題/領域番号: 16K11308
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 原田 知加子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研究員 (20435720)
• 研究協力者: 原田 高幸 ; 行方 和彦 ; 郭 暁麗 ; 木村 敦子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 緑内障 / 神経保護 / 軸索再生 / 遺伝子発現 / 視神経外傷 / 既存薬 / 神経栄養因子

研究成果の概要

正常眼圧緑内障モデル動物に対する既存薬（Rho/ROCK阻害点眼薬、脳梗塞に対する治療薬であるEdaravone、去痰薬であるN-acetylcysteine）の投与実験を行い、その神経保護効果のメカニズムを論文発表した。
また神経栄養因子としての機能を持つNeuritinの欠損マウスに視神経外傷を起こすと、野生型マウスよりも神経変性が増悪することを確認した。一方、神経細胞から特異的に神経栄養因子受容体TrkBが欠損するマウスにおいては、加齢により、生後６ヶ月以降で正常眼圧緑内障様の神経変性が生じることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

緑内障は我が国における最大の失明原因であり、眼圧降下以外の手法による神経保護療法の開発が期待されている。そこで本研究では複数の緑内障モデル動物を用いて、安全性が確立した既存薬による細胞保護療法の可能性を示した。また特定の遺伝子発現の変化が神経細胞の耐性に与える影響を検討して、将来の薬物開発や新たな疾患モデルの開発に道をつけた。

研究成果

• [雑誌論文] Differential effects of N-acetylcysteine on retinal degeneration in two mouse models of normal tension glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Hiroki、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Shitara Hiroshi、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 10 号: 2 ページ: 75-75
  • DOI: 10.1038/s41419-019-1365-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in genetically modified animal models of glaucoma and their roles in drug repositioning (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Chikako、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: 103 号: 2 ページ: 161-166
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-312724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Topical Ripasudil Suppresses Retinal Ganglion Cell Death in a Mouse Model of Normal Tension Glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaiwa Kei、Namekata Kazuhiko、Azuchi Yuriko、Sano Hiroki、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 59 号: 5 ページ: 2080-2089
  • DOI: 10.1167/iovs.17-23276
  • NAID: 120006956850
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Edaravone prevents retinal degeneration in adult mice following optic nerve injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama G, Azuchi Y, Guo X, Noro T, Kimura A, Harada C, *Namekata K, Harada T
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 巻: 58 号: 11 ページ: 4908-4914
  • DOI: 10.1167/iovs.17-22250
  • 査読あり
• [雑誌論文] The renin-angiotensin system regulates neurodegeneration in a mouse model of optic neuritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Harada C. & Harada T
  • 雑誌名: American journal of pathology 巻: 187 号: 12 ページ: 2876-2885
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.08.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edaravone suppresses retinal ganglion cell death in a mouse model of normal tension glaucoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaiwa K., Namekata K., Azuchi Y., Guo X., Kimura A., Harada C., Mitamura Y. & Harada T
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 8 号: 7 ページ: e2934-e2934
  • DOI: 10.1038/cddis.2017.341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASK1 in neurodegeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Harada C. & Harada T
  • 雑誌名: Advances in Biological Regulation 巻: 66 ページ: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2017.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Valproic acid and ASK1 deficiency ameliorate optic neuritis and neurodegeneration in an animal model of multiple sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Nishigaki, A., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 639 ページ: 82-87
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.12.057
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting oxidative stress for treatment of glaucoma and optic neuritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2017 号: 1 ページ: 2817252-2817252
  • DOI: 10.1155/2017/2817252
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3-NMDA receptor interaction as a target for glaucoma therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: Histology and Histopathology 巻: 32 ページ: 215-221
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuroprotection, growth factors and BDNF-TrkB signaling in retinal degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 17 号: 9 ページ: 1584-1584
  • DOI: 10.3390/ijms17091584
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Caloric restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Guo, X., Kimura, A., Azuchi, Y., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 33950-33950
  • DOI: 10.1038/srep33950
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Dock10 deficiency reduces neuroinflammation in optic neuritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Yuriko Azuchi, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: ARVO Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Topical ripasudil prevents retinal ganglion cell death in a mouse model of normal tension glaucoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Kei Akaiwa, Kazuhiko Namekata, Yuriko Azuchi, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Yoshinori Mitamura.
  • 学会等名: 13th European Glaucoma Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Manipulation of retinal glutamate levels by overexpression of GLAST reduces retinal ganglion cell death in an experimental model of glaucoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] DOCK8 regulates microglial activity in neuroinflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Nobutaka Arai, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] Can valproic acid treat neurodegenerative diseases? (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: International Conference on Neurovascular and Neurodegenerative Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of neuritin accelerates RGC loss and retinal degeneration in adult mice following optic nerve injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Azuchi, Kazuhiko Namekata, Tadayuki Shimada, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Atsuko Nishigaki, Kanato Yamagata, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Spontaneous normal tension glaucoma in aged marmosets. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Takahiko Noro, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Nanako Hashimoto, Keiko Moriya-Ito, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Tadashi Nakano, Takashi Inoue, Erika Sasaki.
  • 学会等名: 8th World Glaucoma Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 正常眼圧緑内障モデルマウスを用いたEdaravoneによる網膜神経節細胞保護効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤岩慶、行方和彦、安土ゆり子、郭 暁麗、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸.
  • 学会等名: 第１２２回 日本眼科学会総会
• [学会発表] カロリー制限による正常眼圧緑内障モデルにおける網膜神経節細胞及び視機能の保護 (2017)
  • 著者名/発表者名: 郭 暁麗、木村 敦子、安土 ゆり子、秋山 悟一、野呂 隆彦、原田 知加子、行方 和彦、原田 高幸.
  • 学会等名: 第１２１回 日本眼科学会総会
• [学会発表] 細胞種特異的なASK1遺伝子の欠損が神経炎症に与える影響の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 郭 暁麗、行方和彦、木村敦子、原田知加子、新井信隆、原田高幸.
  • 学会等名: 第５８回 日本神経病理学会総会
• [学会発表] 神経炎症におけるDock8の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦、郭 暁麗、木村敦子、原田知加子、新井信隆、原田高幸.
  • 学会等名: 第５８回 日本神経病理学会総会
• [学会発表] Dock8 deficiency suppresses microglial migration and neuroinflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Goichi Akiyama, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Neuroprotection and optic nerve regeneration for glaucoma therapy: contribution of oxidative stress in animal models of normal tension glaucoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada.
  • 学会等名: XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of GLAST protects retinal ganglion cells following optic nerve injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Takahiko Noro, Goichi Akiyama, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] ASK1 deficiency and valproic acid synergistically reduce demyelination and visual impairment in experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Azuchi, Atsuko Kimura, Xiaoli Guo, Takahiko Noro, Goichi Akiyama, Magdalena Droztz, Chikako Harada, Atsuko Saito, Kazuhiko Namekata, Takayuki Harada.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] レニンーアンジオテンシン系は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経 変性を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 仙波賢太郎、行方和彦、郭 暁麗、原田知加子、原田高幸.
  • 学会等名: 第120回 日本眼科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-04-07
• [備考] 未来を話そう！ プロジェクト研究の紹介
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/to-tomin/to-pro26.html
• [備考] プロジェクト研究等 医学研で行われている研究活動
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html
• [備考] 網膜・視神経変性疾患の病態解明と治療法
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/index.html
• [備考] 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html
• [備考] Visual Research Porject
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/english/project/detail/retina.html