| 研究課題/領域番号 |
16K11480
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
機能系基礎歯科学
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
坂井 詠子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (10176612)
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| 研究分担者 |
筑波 隆幸 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (30264055)
西下 一久 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (20237697)
岡元 邦彰 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (10311846)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 破骨細胞 / Keap1 / Nrf2 / 創薬 / osteoclast / NFATc1 / Osteoclast / MafB / IRF-8 / PGC-1beta / ミトコンドリア / 歯学 / 薬理学 / ストレス / 老化 / トランスレーショナルリサーチ |
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| 研究成果の概要 |
研究代表者は酸化ストレスを減らすNrf2の活性化が破骨細胞分化を著しく抑制するだけでなく、骨芽細胞分化も阻害することを明らかにした。しかしながら予想に反して、骨格の顕著な異常は認められなかった。さらに、Keap1/Nrf2ダブルノックアウトマウスを作製し、Nrf2の恒常的な活性化がNFATc1抑制分子であるMafBの発現を上昇し、破骨細胞分化を負に制御していることを明らかにした。一方、1360種類の合成化合物および海洋微生物由来成分のうち、非常に低濃度で破骨細胞分化抑制効果を持つものや、あるいはNrf2を活性化するものを見出した。病態モデルマウスへの候補化合物の投与と病態の解析を行った。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
酸化ストレスを減らすことは体にとって良いイメージがあるが、本研究によって、Nrf2の恒常的な活性化は、破骨細胞や骨芽細胞の分化を阻害し、必ずしも骨にとって有益なことばかりではないことが明らかになった。しかしNrf2をマイルドに活性化する化合物は、骨芽細胞分化を促進することも見出した。高齢化社会を迎え、日本の総人口の10％ 弱が骨粗鬆症といわれている。骨粗鬆症の第１選択薬であるビスフォスフォネート製剤に顎骨壊死の副作用が報告されてから、より安全な薬の開発が望まれている。本研究は新薬開発を目指した基礎的研究である。
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