非典型的Wnt受容体Rykシグナルによる骨形成および骨ミネラル代謝制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K11493
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 松本歯科大学
• 研究代表者: 中道 裕子 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 講師 (20350829)
• 研究分担者: 宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
• 研究協力者: 森 智紀 松本歯科大学, 大学院生 ; 堀部 寛治 松本歯科大学, 助教 (70733509) ; 小林 泰浩 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 教授 (20264252) ; 荒井 敦 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (00532772) ; Major Michael Ben University of North Carolina at Chapel Hill, Lineberger Cancer Center, Associate Professor
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Ryk / 骨ミネラル代謝 / プロテオゲノミクス / VDR / プロテオミクス / Wnt / 骨芽細胞 / 骨細胞 / 歯髄細胞

研究成果の概要

Wntシグナルは、全動物において無数の生命過程を制御する。RykはWnt受容体メンバーの一員であるが、既存のWntシグナル伝達様式の分類に属さず、異端または非典型的Wnt受容体と呼ばれる。Rykは、Wntにより調節される骨リモデリングの過程に関与している可能性がある。本研究では、代表者らの研究室で作製したRykコンディショナルノックアウト(Ryk cKO)マウスを用いて、Rykが骨形成を促進することを証明した。また、RykリガンドであるWnt3aによる骨形成を担う分子を同定するために、UNC-CHのMajor研究室にて、Crispr-Aスクリーニングの立ち上げと、リン酸化質量分析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

最近、Wntシグナルが活性化している悪性腫瘍において、抗腫瘍免疫活性がWntシグナルにより抑制されているという報告が多数存在する。これはRyk が、癌治療の有望な分子標的であることを示す。本研究ではRykの骨代謝における役割と共に、Crispr-Aスクリーニングに用いるレポーターシステムの立ち上げに成功した。今後、Ryk シグナルのエフェクター分子が同定されれば、基礎生物学のブレイクスルーとなる。このエフェクター分子は骨形成促進薬となり得るばかりか、がん治療、歯科領域治療における分子標的にもなる可能性がある。将来的には、Rykを標的とした新規治療法の開発がもたらされることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ノースカロライナ大学チャペルヒル校(米国)
• [国際共同研究] ノースカロライナ大学チャペルヒル校(米国)
• [雑誌論文] WNT Activates the AAK1 Kinase to Promote Clathrin-Mediated Endocytosis of LRP6 and Establish a Negative Feedback Loop (2019)
  • 著者名/発表者名: Agajanian MJ, Walker MP, Axtman AD, Ruela-de-Sousa RR, Serafin DS, Rabinowitz AD, Graham DM, Ryan MB, Tamir T, Nakamichi Y, Gammons MV, Bennett JM, Counago RM, Drewry DH, Elkins JM, Gileadi C, Gileadi O, Godoi PH, Kapadia N, Muller, Santiago A, Sorrell FJ, Wells CI, Fedorov O, Willson TM, Zuercher WJ, Major MB.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 1 ページ: 79-93.e8
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanisms involved in bone resorption regulated by vitamin D (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Yuko、Udagawa Nobuyuki、Suda Tatsuo、Takahashi Naoyuki
  • 雑誌名: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 巻: 177 ページ: 70-76
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2017.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chapter 18 Osteoclastogenesis and Vitamin D (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Y, Takahashi N, Udagawa N, Suda T
  • 雑誌名: Vitamin D (Fourth Edition) 巻: 1 ページ: 309-317
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-809965-0.00018-5
  • ISBN: 9780128099650
  • 査読あり
• [雑誌論文] The W9 peptide directly stimulates osteoblast differentiation via RANKL signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Nakamichi Y, Mizoguchi T, Koide M, Yamashita T, Ara T, Nakamura H, Penninger JM, Furuya Y, Yasuda H, and Udagawa N
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 59 号: 3 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1016/j.job.2017.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] VDR in osteoblast-lineage cells primarily mediates vitamin D treatment-iInduced increase in bone mass by suppressing bone resorption. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Y, Udagawa N, Horibe K, Mizoguchi T, Yamamoto Y, Nakamura T, Hosoya A, Kato S, Suda T, Takahashi N
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 32 号: 6 ページ: 1297-1308
  • DOI: 10.1002/jbmr.3096
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] VDR in osteoblast-lineage cells primarily mediates a 1a,25(OH)2D3 derivative-induced increase in bone mass by suppressing bone resorption. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Y, Udagawa N, Horibe K, Mizoguchi T, Yamamoto Y, Nakamura T, Hosoya A, Kato S, Suda T, and Takahashi N.
  • 学会等名: 第20回ビタミンDワークショップ
  • 発表場所: Rosen Centre (米国フロリダ州オランド)
  • 年月日: 2017-03-28
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of VDR in osteoblasts and osteoclasts for vitamin D-induced increase in bone mass (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Y
  • 学会等名: Bone Biology Forum (第14回)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 骨ミネラル代謝における骨芽細胞および骨細胞の VDR の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中道裕子
  • 学会等名: Neo Vitamin D Workshop (第３回)
• [学会発表] 骨ミネラル代謝における骨芽細胞/骨細胞の VDR の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中道裕子
  • 学会等名: 25(OH)Dを考える会
• [学会発表] 骨芽細胞特異的VDR欠損および破骨細胞特異的VDR欠損マウスの表現型 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中道裕子
  • 学会等名: 第２回 Neo Vitamin D Workshop 学術集会
  • 発表場所: TKPガーデンシティ品川（東京都港区）
  • 年月日: 2016-08-25
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンDの骨量増加の薬理作用は、破骨細胞ではなく骨芽細胞のVDRを介する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中道裕子,溝口利英, 山本陽子, 中村貴、細矢明宏, 堀部寛治, 原田卓, 斎藤一史, 加藤茂明, 須田立雄, 宇田川信之, 高橋直之
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-07-20
• [図書] Chapter 18: OSTEOCLASTOGENESIS AND VITAMIN D, Vitamin D 4th Edition (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Y, Takahashi N, Udagawa N, and Suda T
  • 出版者: Elsevier