Arl4cを標的とした核酸医薬による口腔がんの新規分子標的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K11501
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 藤井 慎介 九州大学, 歯学研究院, 助教 (60452786)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Arl4c / 扁平上皮癌 / 増殖 / DNAメチル化 / 増殖因子シグナル / 口腔癌 / DNA脱メチル化 / MEK/MAPK / DNA methylation / がん形成 / 口腔がん

研究成果の概要

本研究では、Arl4cの扁平上皮癌における発現とその発現制御機構の解明、および発癌における機能について明らかにした。
Arl4cは免疫組織学的にヒト肺扁平上皮癌で80.6%、ヒト舌扁平上皮癌では73.7%の症例で過剰発現していた。ヒト肺扁平上皮癌細胞株およびヒト舌癌細胞株においてCRISPR/Cas9システムを用いてArl4cをノックアウトしたところ、増殖能や運動能が抑制された。口腔扁平上皮癌細胞株におけるArl4cの高発現はMEK/MAPKに依存していた。肺扁平上皮癌細胞株におけるArl4cの高発現はArl4c DNAの3’非翻訳領域における低メチル化に依存していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

扁平上皮癌は悪性度が高いことが知られているが、他の癌腫に認められるような遺伝子変異の報告がこれまで報告されていない。そのため新たな癌マーカーおよび治療標的となる因子の同定が待望されている。本研究の成果は、Arl4cがヒト扁平上皮癌において増殖因子シグナルに加えてDNAのメチル化により発現制御されていること、また、扁平上皮癌における新規診断マーカーや治療の標的になる可能性を示している。

研究成果

• [雑誌論文] Chemically Modified Antisense Oligonucleotide Against ARL4C Inhibits Primary and Metastatic Liver Tumor Growth (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada Takeshi、Matsumoto Shinji、Hirota Suguru、Kimura Hirokazu、Fujii Shinsuke、Kasahara Yuuya、Gon Hidetoshi、Yoshida Toshihiko、Itoh Tomoo、Haraguchi Naotsugu、Mizushima Tsunekazu、Noda Takehiro、Eguchi Hidetoshi、Nojima Satoshi、Morii Eiichi、Fukumoto Takumi、Obika Satoshi、Kikuchi Akira
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 18 号: 3 ページ: 602-612
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt/β-catenin signaling, which is activated in odontomas, reduces Sema3A expression to regulate odontogenic epithelial cell proliferation and tooth germ development (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii Shinsuke、Nagata Kengo、Matsumoto Shinji、Kohashi Ken-ichi、Kikuchi Akira、Oda Yoshinao、Kiyoshima Tamotsu、Wada Naohisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 4257-4257
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39686-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low-grade myofibroblastic sarcoma arising in the tip of the tongue with intravascular invasion: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikami Yurie, Fujii Shinsuke, Kohashi Ken-Ichi, Yamada Yuichi, Moriyama Masafumi, Kawano Shintaro, Nakamura Seiji, Oda Yoshinao, Kiyoshima Tamotsu.
  • 雑誌名: Oncology letters 巻: 16 ページ: 3889-3894
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arl4c is a key regulator of tubulogenesis and tumourigenesis as a target gene of Wnt-β-catenin and groth factor-Ras signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Fujii, S., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 161 号: 1 ページ: 27-35
  • DOI: 10.1093/jb/mvw069
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GLI-mediated Keratin 17 expression promotes tumor cell growth through the anti-apoptotic function in oral squamous cell carcinomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y, Fujii S, Nagata K, Wada H, Hasegawa K, Abe M, Yoshimoto RU, Kawano S, Nakamura S, Kiyoshima T
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1381-1393
  • DOI: 10.1007/s00432-017-2398-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic upregulation of Arl4c expression, due to DNA hypomethylation in the 3'-untranslated region, promotes tumorigenesis in lung squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S., Shinjo, K., Matsumoto, S., Harada, T., Nojima, S., Sato, S., Usami, Y., Toyosawa, S., Morii, E., Kondo, Y., and Kikuchi, A
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: ７ 号: 49 ページ: 81571-81587
  • DOI: 10.18632/oncotarget.13147
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Wnt-Myb pathway suppresses KIT expression to control the timing of salivary proacinar differentiation and duct formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Kurimoto, T., Taketo, M., Fujii, S., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Development 巻: 143 ページ: 2311-2324
  • DOI: 10.1242/dev.134486
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] ヒト口腔癌におけるTRPV4の発現と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田尻祐大、藤井慎介、大関悟、清島保
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会
• [学会発表] 腺扁平上皮癌におけるエピジェネティックな変化は扁平上皮組織を腺組織に転換する (2018)
  • 著者名/発表者名: 三上友理恵、 藤井慎介、 中村誠司、清島保
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会
• [学会発表] 機械感受性イオンチャネルPiezo1 の発現は口腔扁平上皮癌の細胞増殖を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川佳那、藤井慎介、清島保
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会
• [学会発表] 歯牙腫におけるWnt シグナル依存的Sema3A の発現を介する増殖制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井慎介
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 歯牙腫におけるWnt/β-cateninシグナルの活性化は軸索伸張制御因子(Sema3A)を介して増殖を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井慎介、永田健吾、清島保、和田尚久
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌においてGLI-KRT17連関は腫瘍における増殖を抗アポトーシス作用を介して促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 三上友理恵、藤井慎介、清島保
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] ヒト肺腺癌および肺扁平上皮癌におけるArl4cの発現はがん形成を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井慎介、松本真司、清島保、菊池章
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] ヒト肺癌(腺癌および肺扁平上皮癌)におけるArl4cの発現は癌形成を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井慎介、清島保、松本真司、
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 歯牙腫におけるWnt/β-cateninシグナルの活性化は軸索伸張制御因子を介して増殖を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井 慎介、永田健吾、清島保、和田尚久
  • 学会等名: 第63回日本病理学会総会 秋期特別総会
• [学会発表] 低分子量Gタンパク質Arl4cはヒト大腸癌および肺癌における癌形成を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井慎介
  • 学会等名: 第２回口腔医科学フロンティア研究会
  • 発表場所: ZAOセンタープラザ
• [学会発表] ヒト大腸癌、肺腺癌および肺扁平上皮癌におけるArl4cの発現はがん形成を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井慎介, 松本真司, 清島 保, 菊池 章
  • 学会等名: 第62回日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール
• [学会発表] Arl4c expression is involved in tumorigenesis of colorectal cancer, lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井慎介, 松本真司, 菊池章
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] WntとKITシグナルの活性化バランスによる唾液腺の形づくりと機能獲得過程の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本真司, 栗本聖之, 藤井慎介, 菊池章
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
• [学会発表] ヒト大腸癌、肺腺癌および扁平上皮癌におけるArl4cの発現とその機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井慎介, 松本真司
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
• [学会発表] ヒト大腸がんおよび肺がんにおけるArl4cの高発現はがん形成を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井慎介, 松本 真司, 菊池 章
  • 学会等名: 第13回日本病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 六甲山ホテル
• [備考] 九州大学歯学研究院口腔顎顔面病態学講座口腔病理学
  • URL: http://www.opath.dent.kyushu-u.ac.jp
• [備考] 大阪大学医学系研究科分子病態生化学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/index.html