間葉系幹細胞が分泌する炎症抑制ペプチドを用いた組織再生を伴う歯周炎治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 16K11654
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 歯科医用工学・再生歯学
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 帖佐 直幸 岩手医科大学, 歯学部, 准教授 (80326694)
• 研究分担者: 下山 佑 岩手医科大学, 歯学部, 講師 (90453331)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 間葉系幹細胞 / 歯周炎 / 炎症抑制 / 炎症 / 炎症性骨吸収 / SCRG1 / CCL22 / マクロファージ / 歯周組織再生

研究成果の概要

生体内において間葉系幹細胞（MSC）が組織再生以外にも免疫抑制作用などの生命維持のために重要な役割を担っていることが注目されているが，その詳細な分子メカニズムは不明な点が多い．本研究では，炎症の場に集積したMSCから分泌されたサイトカイン様ペプチドSCRG1が，オートクリンにMSCのstemness維持と遊走能の促進に寄与するとともに，マクロファージにパラクリンに作用して炎症ならびにそれに引き続く炎症性骨吸収を抑制することを解明した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

最近になって間葉系幹細胞（MSC）には多分化能以外にも炎症抑制作用，免疫抑制作用，損傷組織へのホーミングなど様々な能力を有することが明らかになっている．特にMSCが産生・分泌する様々なサイトカインやケモカインがこれらの作用を制御すると考えられている．本研究で明らかとなったMSC由来サイトカイン様ペプチドSCRG1がマクロファージの性状や遺伝子発現に及ぼす影響，さらには特異的な走化性獲得の発見は意義が高く，炎症抑制と組織再生を両立する治療法の確立へと発展させることができる．今後はMSCの性質や能力を利用した細胞治療への応用が期待される．

研究成果

• [雑誌論文] Receptor tyrosine kinase ligands and inflammatory cytokines cooperatively suppress the fibrogenic activity in temporomandibular-joint?derived fibroblast-like synoviocytes through mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Yokota S, Chosa N, Kyakumoto S, Kimura H, Kamo M, Satoh K, Ishisaki A.
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adenosine 5′-triphosphate strengthens receptor tyrosine kinase-mediated suppression of fibrogenic activity in fibroblast-like synoviocytes derived from mouse temporomandibular joints possibly through P2Y2, P2Y4, and P2Y13 purinergic receptors (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Yokota S, Kyakumoto S, Chosa N, Satoh K.
  • 雑誌名: Dental Journal of Iwate Medical University 巻: in press
  • NAID: 130007893393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toll-like receptor 4-mediated signaling activated by lipopolysaccharide suppresses transforming growth factor-beta-induced nerve growth factor expression in periodontal ligament-derived fibroblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta M.*, Nemoto A.*, Chosa N., Kyakumoto S., Yokota S., Kamo M., Shibata S., Joh S., Satoh K., Ishisaki A.
  • 雑誌名: 岩手医科大学歯学雑誌 巻: 43 号: 1 ページ: 61-73
  • DOI: 10.20663/iwateshigakukaishi.43.1_61
  • NAID: 130007396591
  • ISSN: 0385-1311, 2424-1822
  • 年月日: 2018-05-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-1β and TNF-α suppress TGF-β-promoted NGF expression in periodontal ligament-derived fibroblasts through inactivation of TGF-β-induced Smad2/3-, and p38 MAPK-mediated signals (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta M., Chosa N., Kyakumoto S., Yokota S., Okubo N., Nemoto A., Kamo M., Joh S., Satoh K., Ishisaki A.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 巻: 43 ページ: 1484-1494
  • DOI: 10.3892/ijmm.2018.3714
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 間葉系幹細胞を利用した再生医療における新たな戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石崎明, 客本齊子，横田聖司，加茂政晴，帖佐直幸.
  • 雑誌名: お茶の水醫學雑誌 巻: 66 ページ: 247-258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell?cell interactions between monocytes/macrophages and synoviocyte-like cells promote inflammatory cell infiltration mediated by augmentation of MCP-1 production in temporomandibular joint (2018)
  • 著者名/発表者名: Ibi Miho、Horie Sawa、Kyakumoto Seiko、Chosa Naoyuki、Yoshida Mariko、Kamo Masaharu、Ohtsuka Masato、Ishisaki Akira
  • 雑誌名: Bioscience Reports 巻: 38 号: 2 ページ: 20171217-20171217
  • DOI: 10.1042/bsr20171217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two novel mechanisms for maintenance of stemness in mesenchymal stem cells: SCRG1/BST1 axis and cell?cell adhesion through N-cadherin (2018)
  • 著者名/発表者名: Chosa Naoyuki、Ishisaki Akira
  • 雑誌名: Japanese Dental Science Review 巻: 54 号: 1 ページ: 37-44
  • DOI: 10.1016/j.jdsr.2017.10.001
  • NAID: 50013109048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Water-soluble factors eluated from surface pre-reacted glass-ionomer filler promote osteoblastic differentiation of human mesenchymal stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Akira、Chosa Naoyuki、Kyakumoto Seiko、Yokota Seiji、Kamo Masaharu、Noda Mamoru、Ishisaki Akira
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 17 ページ: 3448-3454
  • DOI: 10.3892/mmr.2017.8287
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow-derived mesenchymal stem cells propagate immunosuppressive/anti-inflammatory macrophages in cell-to-cell contact-independent and -dependent manners under hypoxic culture (2017)
  • 著者名/発表者名: Takizawa N, Okubo N, Kamo M, Chosa N, Mikami T, Suzuki K, Yokota S, Ibi M, Ohtsuka M, Taira M, Sasaki D, Yaegashi T, Ishisaki A, Kyakumoto S
  • 雑誌名: Experimental Cell Res. 巻: 358 号: 2 ページ: 411-420
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.07.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancement of anti-inflammatory and osteogenic abilities of mesenchymal stem cells via cell-to-cell adhesion to periodontal ligament-derived fibroblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, K., Chosa, N., Sawada, S., Takizawa, N., Yaegashi, T., and Ishisaki, A.
  • 雑誌名: Stem Cells Int. 巻: 2017:3296498 ページ: 3296498-3296498
  • DOI: 10.1155/2017/3296498
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ROCK/actin/MRTF signaling promotes the fibrogenic phenotype of fibroblast-like synoviocytes derived from the temporomandibular joint. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota, S., Chosa, N., Kyakumoto, S., Kimura, H., Ibi, M., Kamo, M., Satoh, K., and Ishisaki, A.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Med. 巻: 39 号: 4 ページ: 799-808
  • DOI: 10.3892/ijmm.2017.2896
  • NAID: 120006495294
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SCRG1 suppresses LPS-induced CCL22 production through ERK1/2 activation in mouse macrophage Raw264.7 cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue M., Yamada J, Aomatsu-Kikuchi E., Satoh K., Kondo H., Ishisaki A., Chosa N.
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports, in press. 巻: 1 号: 6 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3892/mmr.2017.6492
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Establishment of mesenchymal stem cell lines derived from the bone marrow of GFP-transgenic mice exhibiting diversity in intracellular TGF-β and BMP signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawada, S., Chosa, N., Takizawa, N., Yokota, J., Igarashi, Y., Tomoda, K., Kondo, H., Yaegashi, T., and Ishisaki, A.
  • 雑誌名: Mol. Med. Rep. 巻: 13 号: 3 ページ: 2023-2031
  • DOI: 10.3892/mmr.2016.4794
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] VEGF-C and TGF-β reciprocally regulate mesenchymal stem cell commitment to differentiation into lymphatic endothelial or osteoblastic phenotypes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Y, Chosa N, Sawada S, Kondo H, Yaegashi T, Ishisaki A.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 巻: 37(4) 号: 4 ページ: 1005-1013
  • DOI: 10.3892/ijmm.2016.2502
  • NAID: 120006334508
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Zoledronic acid suppresses transforming growth factor-β-induced fibrogenesis by human gingival fibroblasts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Y, Ibi M, Chosa N, Kyakumoto S, Kamo M, Shibata T, Sugiyama Y, Ishisaki A.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 巻: 38 号: 1 ページ: 139-147
  • DOI: 10.3892/ijmm.2016.2582
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of Wilms’ tumor 1 (WT1) in ameloblastomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Bologna-Molina R, Takeda Y, Kuga T, Chosa N, Kitagawa M, Takata T, Ishisaki A, Mikami T
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 58 号: 3 ページ: 407-413
  • DOI: 10.2334/josnusd.15-0546
  • NAID: 130005266252
  • ISSN: 1343-4934, 1880-4926
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 間葉系幹細胞由来ペプチドSCRG1はマクロファージのCCR7発現を増強することでCCL19による走化性を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 相原 恵子、横田 聖司、客本 齊子、加茂 政晴、八重柏 隆、石崎 明、帖佐 直幸
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 間葉系幹細胞の骨芽細胞分化に対する炎症性サイトカインの影響について (2019)
  • 著者名/発表者名: 青木 貴晃、横田 聖司、帖佐 直幸、加茂 政晴、野田 守、石崎 明
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒト骨髄由来間葉系幹細胞（UE7T-13）の骨芽細胞分化におけるArl6ip1の役割ヒト骨髄由来間葉系幹細胞（UE7T-13）の骨芽細胞分化におけるArl6ip1の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 横田 聖司、帖佐 直幸、松本 識野、客本 齊子、加茂 政晴、池本 光志、石崎 明
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] EGFとFGF-1はERK1/2依存的に顎関節由来線維芽細胞様滑膜細胞の線維組織産生能力を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本 識野、横田 聖司、帖佐 直幸、菊池 恵美子、客本 齊子、加茂 政晴、佐藤 和朗、石崎 明
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 無菌性炎症誘発刺激により顎関節組織由来細胞が示す病的機能変化の調節機構を明らかにする研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本識野, 横田聖司, 帖佐直幸, 菊池恵美子, 木村仁迪, 石崎明, 三浦廣行, 佐藤和朗
  • 学会等名: 日本矯正歯科学会大会
• [学会発表] 細胞外ヌクレオチドが顎関節由来線維芽細胞様滑膜細胞に与える影響について (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本識野, 松本識野, 横田聖司, 帖佐直幸, 菊池恵美子, 木村仁迪, 加茂政晴, 佐藤和朗, 石崎明
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
• [学会発表] 顎関節由来線維芽細胞様滑膜細胞におけるプリン作動性シグナルの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横田聖司, 帖佐直幸, 松本識野, 客本斎子, 加茂政晴, 佐藤和朗, 石崎明
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
• [学会発表] 低酸素培養下においてマウス骨髄由来間葉系幹細胞は細胞間接着依存的ならびに非依存的に免疫抑制（抗炎症）性マクロファージ（M2-Mφ）を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 客本斉子 滝沢尚希 大久保直登 加茂政晴 帖佐直幸 横田聖司 大塚正人 衣斐美歩 石崎明
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会合同大会
• [学会発表] 歯科材料からの溶出成分がヒト間葉系幹細胞の骨芽細胞分化に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 根本章 帖佐直幸 客本齊子 横田聖司 加茂政晴 野田守 石崎明
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会合同大会
• [学会発表] 歯周靭帯由来細胞における神経栄養因子NGFの発現機構に関する研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田麻衣子 帖佐直幸 横田聖司 客本斎子 加茂政晴 佐藤健一 城茂治 石崎明
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会合同大会
• [学会発表] 変形性顎関節症に伴う下顎頭の骨吸収機構を分子レベルで明らかにする研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本識野 横田聖司 帖佐直幸 菊池恵美子 木村仁迪 加茂政晴 佐藤和朗 石崎明
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会合同大会
• [学会発表] 傾斜機能型ナノハイブリッドチタン上における間葉系幹細胞の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武部純 横田潤 秦正樹 青柳敦士 松川良平 帖佐直幸 石崎明
  • 学会等名: 第39回日本バイオマテリアル学会大会
• [学会発表] 変形性顎関節症に伴う下顎頭の骨吸収の細胞内シグナル伝達機構を明らかにする研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本識野 横田聖司 帖佐直幸 菊池恵美子 木村仁迪 石崎明 佐藤和朗
  • 学会等名: 第76回日本矯正歯科学会大会
• [学会発表] ヒト歯根膜由来細胞株の確立－Down症候群歯根膜由来細胞とのSDF-1発現解析－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅川剛吉 宮本洋一 吉村健太郎 笹清人 長谷川智一 馬目瑶子 上條竜太郎 杉山智美 帖佐直幸 石崎明 島田幸恵
  • 学会等名: 日本歯科保存学会2017年度春期学術大会（146回）
• [学会発表] ヒト乳歯歯髄細胞の SDF-1 発現調節機構における ALK5 の関与について (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤澤友基 長谷川智一 帖佐直幸 吉村善隆 浅川剛吉 杉本明日菜 河原林啓太 宮嵜彩 石崎明 岩本勉
  • 学会等名: 第55回日本小児歯科学会大会
• [学会発表] 歯周靭帯由来細胞における神経成長因子NGFの発現機構に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田麻衣子、帖佐直幸、客本齋子、加茂政晴、佐藤建一、城茂治、石崎明
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 間葉系幹細胞由来ペプチドSCRG1はERK経路を活性化することで破骨細胞分化を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田順子、菊池恵美子、帖佐直幸、佐藤和朗、石崎明
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 歯科材料からの微量溶出成分が間葉系幹細胞の骨芽細胞分化に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 根本章、帖佐直幸、客本齋子、加茂政晴、野田守、石崎 明
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 間葉系幹細胞の抗炎症効果は歯根膜線維芽細胞との細胞間相互作用によって増強される (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木啓太、帖佐直幸、滝沢尚希、客本齋子、加茂政晴、八重柏隆、石崎明
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 顎関節滑膜細胞による顎関節組織の線維化を促進する細胞内シグナル伝達機構について (2016)
  • 著者名/発表者名: 横田聖司、帖佐直幸、衣斐美歩、菊池恵美子、木村仁迪、客本齊子、加茂政晴、佐藤和朗、石崎明
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] マウス骨髄由来培養細胞において間葉系幹細胞は未分化単球／マクロファージを免疫抑制性マクロファージへと誘導す る：細胞接着の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 客本斉子，滝沢尚希，大久保直登，鈴木啓太，帖佐直幸，衣斐美歩，加茂政晴，八重柏隆，石崎明.
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2016-08-24