歯周病原細菌によるマスト細胞のIL-31を基軸とした歯肉上皮バリア破綻機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K11824
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 歯周治療系歯学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 多田 浩之 東北大学, 歯学研究科, 講師 (70431632)
• 研究分担者: 西岡 貴志 東北大学, 歯学研究科, 助教 (50641875) ; 松下 健二 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 口腔疾患研究部, 部長 (90253898)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 慢性歯周炎 / Porphyromonas gingivalis / Interleukin-31 / 歯肉上皮細胞 / 歯肉上皮バリア破綻 / マスト細胞 / 口腔粘膜バリア破綻 / 歯周病原細菌 / バリア破綻 / 歯周病態・診断学

研究成果の概要

慢性歯周炎は歯周病関連細菌であるPorphyromonas gingivalisによる感染症であり、歯周病関連細菌により誘導される慢性炎症が歯周組織破壊の主体となる。慢性歯周炎において、マスト細胞は炎症歯肉組織に集積することが示されているが、慢性歯周炎の病態形成におけるマスト細胞の機能的役割については十分に明らかにされていない。本研究では、P. gingivalis感染によりヒトマスト細胞からinterleukin-31 (IL-31)が産生されることを発見した。さらに、IL-31はclaudin-1発現を抑制し、歯肉粘膜バリア破綻を誘導することを見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

歯周病は、歯周病原細菌による慢性炎症を特徴とする感染症です。慢性炎症が長く続くと歯の周りの組織は破壊され、歯の喪失に至ります。本研究は、歯周病原細菌の感染によりヒトマスト細胞からインターロイキン-31という炎症物質が産生されることを発見しました。インターロイキン-31は歯ぐきの粘膜を維持する粘膜バリアを破壊し、歯周病原細菌の感染を悪化させることを発見しました。歯肉粘膜バリアの破綻は、歯周炎の慢性化に関わる可能性が想定されます。今後、歯周病における慢性炎症のコントロールを目的とした予防・治療への展開が期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] Nicotine exposure induces the proliferation of oral cancer cells through the α7 subunit of the nicotinic acetylcholine receptor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishioka T, Tada H, Ibaragi S, Chen CY, Sasano T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 509(2) 号: 2 ページ: 514-520
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.12.154
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dectin-2-Mediated Signaling Leads to Delayed Skin Wound Healing through Enhanced Neutrophilic Inflammatory Response and Neutrophil Extracellular Trap Formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Kawakami K, Kanno E, Tanno H, Tada H, Sato N, Masaki A, Yokoyama R, Kawamura K, Kitai Y, Takagi N, Yamaguchi K, Yamaguchi N, Kyo Y, Ishii K, Imai Y, Saijo S, Iwakura Y, Tachi M.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 139(3) 号: 3 ページ: 702-711
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.10.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Porphyromonas gingivalis induces the production of interleukin-31 by human mast cells, resulting in dysfunction of the gingival epithelial barrier. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada Hiroyuki, Nishioka Takashi, Takase Aya, Numazaki Kento, Bando Kanan, Matsushita Kenji.
  • 雑誌名: Cell Microbiology 巻: 21 号: 3 ページ: e12972-e12972
  • DOI: 10.1111/cmi.12972
  • 査読あり
• [雑誌論文] MrgX2-mediated internalization of LL-37 and degranulation of human LAD2 mast cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Suzuki K, Niyonsaba F, Tada H, Reich J, Tamura H, Nagaoka I.
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 18 ページ: 4951-4959
  • DOI: 10.3892/mmr.2018.9532
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclic Stretch Negatively Regulates IL-1β Secretion Through the Inhibition of NLRP3 Inflammasome Activation by Attenuating the AMP Kinase Pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Sakisaka Y, Suto M, Tada H, Nakamura T, Yamada S, Nemoto E.
  • 雑誌名: Front. Physiol. 巻: 9 ページ: 802-802
  • DOI: 10.3389/fphys.2018.00802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i><b>Porphyromonas gingivalis</b></i><b>-induced IL-33 down-regulates hCAP-18/LL-37 production in human gingival epithelial </b><b>cells </b> (2017)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Shimizu T, Matsushita K, Takada H.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 38 号: 3 ページ: 167-173
  • DOI: 10.2220/biomedres.38.167
  • NAID: 130006865609
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Increases in IL-33 production by fimbriae and lipopeptide from </b><i><b>Porphyromonas gingivalis</b></i><b> in mouse bone marrow-derived dendritic cells via Toll-like receptor </b><b>2 </b> (2017)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Suzuki R, Nemoto E, Shimauchi H, Matsushita K, Takada H.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 38 号: 3 ページ: 189-195
  • DOI: 10.2220/biomedres.38.189
  • NAID: 130006865612
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Periodontitis induced by bacterial infection exacerbates features of Alzheimer's disease in transgenic mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, Ferdous T, Abdullah M, Mitani A, Michikawa M, Matsushita K.
  • 雑誌名: NPJ Aging Mech. Dis. 巻: 3 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1038/s41514-017-0015-x
  • NAID: 120006576159
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <b>Vitamin D</b><b>₃</b><b> analog maxacalcitol (OCT) induces hCAP-18/LL-37 production in human oral epithelial </b><b>cells </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Tada, Takamitsu Shimizu, Isao Nagaoka, Haruhiko Takada
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 3 ページ: 199-205
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.199
  • NAID: 130005161054
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Fusobacterium nucleatum感染によりマスト細胞が産生する細胞外トラップは、MIF依存的に炎症を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之、西岡貴志、松下健二、菅原俊二
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会
• [学会発表] Cysteine proteinases from Porphyromonas gingivalis induces the production of IL-31 by mast cells, resulting in downregulation of claudin-1 in gingival epithelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Tada, Kenji Matsushita, Shunji Sugawara
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術大会
• [学会発表] 歯周病原細菌に対する自然免疫応答がもたらす慢性炎症と生体バリア破綻 (2019)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之
  • 学会等名: 第25回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 口腔細菌叢から全身の健康を科学する (2018)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之
  • 学会等名: 第18回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 歯周病原細菌によるヒトマスト細胞からの細胞外トラップ産生と炎症誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之、西岡貴志、松下健二
  • 学会等名: 第24回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [学会発表] P. gingivalis感染によりマスト細胞から産生されたIL-31はclaudin-1発現抑制を介して歯肉上皮バリア破綻を誘導する (2018)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之、沼崎研人、西岡貴志、根本英二、松下健二、菅原俊二
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Porphyromonas gingivalisによるマスト細胞由来interleukin-31を介した歯肉上皮細胞のclaudin-1ダウンレギュレーション作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之、西岡貴志、根本英二、松下健二
  • 学会等名: 第149回日本歯科保存学会秋季学術大会
• [学会発表] Fusobacterium nucleatumによるマスト細胞からのextracellular traps産生誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石山莉奈、松下健二、根本英二、多田浩之
  • 学会等名: 第61回秋季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] Neutrophil extracellular trapsによるヒト血管内皮細胞のICAM-1発現誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 米満由奈帆、松下健二、根本英二、多田浩之
  • 学会等名: 第61回秋季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] Periodontal bacteria induce the production of MIF-associated neutrophil extracellular traps by human neutrophils (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Tada, Takashi Nishioka
  • 学会等名: The 2017 Japan-NIH Joint Symposium
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2017-02-15
  • 国際学会
• [学会発表] Fusobacterium nucleatum induces the production of NETs-associated MIF by human neutrophils (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Tada
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
• [学会発表] Periodontal bacteria induce the production of MIF-associated neutrophil extracellular traps by human neutrophils (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Tada, Takashi Nishioka
  • 学会等名: The 2017 Japan-NIH joint Symposium on Advances in Biomedical Research and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil extracellular trapsによるヒト血管内皮細胞のDel-1ダウンレギュレーション作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之、西岡貴志、松下健二、菅原俊二
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] ニコチンはp44/p42 MAPKシグナルを介して上皮細胞癌の増殖促進を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 西岡貴志、多田浩之
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Fusobacterium nucleatumによる好中球のneutrophil extracellular traps産生を介した炎症反応の増悪 (2017)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之、松下健二
  • 学会等名: 第60回春季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] 歯周病関連細菌による好中球のneutrophil extracellular traps産生を介した炎症反応の誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之、沼崎研人、西岡貴志、松下健二、高田春比古
  • 学会等名: 第22回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • 発表場所: 鹿児島県鹿児島市
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Fusobacterium nucleatumによるヒト好中球からのneutrophil extracellular traps誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 沼崎研人、西岡貴志、松下健二、多田浩之
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2016-08-24
• [学会発表] Porphyromonas gingivalsによるヒト肥満細胞のIL-31誘導は歯肉上皮細胞のバリア機能を低下させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之、松下健二、高田春比古
  • 学会等名: 第59回春季日本歯周病学会
  • 発表場所: 鹿児島県鹿児島市
  • 年月日: 2016-05-19
• [図書] エンドトキシン・自然免疫研究22 エンドトキシン・自然免疫研究の新たな可能性を求めて (2019)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之、西岡貴志、松下健二、尾之上さくら、川原一芳
  • 総ページ数: 82
  • 出版者: 医学図書出版株式会社
• [図書] エンドトキシン・自然免疫研究20 (2017)
  • 著者名/発表者名: 比企直樹、谷徹
  • 総ページ数: 67
  • 出版者: 医学図書出版株式会社
• [図書] エンドトキシン・自然免疫研究19 新たなる基礎と臨床の架け橋 (2016)
  • 著者名/発表者名: 多田浩之、高瀬彩、松下健二、高田春比古
  • 総ページ数: 62
  • 出版者: 医学図書出版株式会社