筋萎縮性側索硬化症のミトコンドリア病態と治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 16K14574
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 福永 浩司 東北大学, 薬学研究科, 教授 (90136721)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / Sigma-1受容体 / ミトコンドリア / SA4503 / Sigma-1R / 筋萎縮側索硬化症 / 脳・神経 / 神経化学 / 神経薬理学

研究成果の概要

マウスの横行大動脈狭窄モデルの心筋におけるSigma-1Rの発現低下とSigma-1R作用薬 SA4503の改善効果を調べた。心不全の進行に平行してSigma-1Rの心筋での発現は著しく低下した。SA4503（0.1-1mg/kg）の経口投与は用量依存性にSigma-1R発現とミトコンドリアATP産生能を回復させ，心機能を改善した。Sigma-1R発現低下は脳神経細胞でも観察され，SA4503の慢性投与は低下した脳機能も改善した。今後は，Sigma-1R（E102Q）変異マウスの脊髄運動神経および中枢神経でのミトコンドリア障害を解析し，ミトコンドリア治療薬の効果を動物モデルで検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Acute Treatment with T-Type Calcium Channel Enhancer SAK3 Reduces Cognitive Impairments Caused by Methimazole-Induced Hypothyroidism Via Activation of Cholinergic Signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Husain N, Yabuki Y, Shinoda Y, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Pharmacology. 巻: 101 号: 5-6 ページ: 309-321
  • DOI: 10.1159/000488083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced CaM Kinase II and CaM Kinase IV Activities Underlie Cognitive Deficits in NCKX2 Heterozygous Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Kita S, Yabuki Y, Inagaki R, Izumi H, Sasaki Y, Tagashira H, Horie K, Takeda J, Iwamoto T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 巻: 55(5) ページ: 3889-3900
  • DOI: 10.1007/s12035-017-0596-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sigma-1受容体の生理機能と筋萎縮性側索硬化症との関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福永 浩司、篠田 康晴
  • 雑誌名: 生化学 巻: 89 号: 1 ページ: 106-110
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2017.890106
  • NAID: 40021119824
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2017-02-25
• [雑誌論文] The T-type calcium channel enhancer SAK3 inhibits neuronal death following transient brain ischemia via nicotinic acetylcholine receptor stimulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Jing X, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 108 ページ: 272-281
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.04.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel spiroimidazopyridine derivative SAK3 improves methimazole-induced cognitive deficits in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noreen H, Yabuki Y, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: - ページ: 91-99
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of the Sigma-1 Receptor and the Effects on Neurogenesis and Depressive Behaviors in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Moriguchi S.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 964 ページ: 201-211
  • DOI: 10.1007/978-3-319-50174-1_14
  • ISBN: 9783319501727, 9783319501741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined l-citrulline and glutathione administration prevents neuronal cell death following transient brain ischemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Yabuki Y, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1663 ページ: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2017.03.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological properties of SAK3, a novel T-type voltage-gated Ca2+ channel enhancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Matsuo K, Izumi H, Haga H, Yoshida T, Wakamori M, Kakehi A, Sakimura K, Fukuda T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Neuropharmacology. 巻: 117 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.01.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined Memantine and Donepezil Treatment Improves Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia-Like Behaviors in Olfactory Bulbectomized Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Matsuo K, Hirano K, Shinoda Y, Moriguchi S, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 99 号: 3-4 ページ: 160-171
  • DOI: 10.1159/000452839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y., Takahashi, M., Kudoh, Y., Kano, K., Kawana, H., Makide, K., Shinoda, Y., Yabuki, Y., Fukunaga, K., Aoki, J., Noguchi, T., Matsuzawa, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 印刷中 号: 20 ページ: 8174-8185
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.771519
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer's disease therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Ishizuka T, Yabuki Y, Shioda N, Sasaki Y, Tagashira H, Yawo H, Yeh JZ, Sakagami H, Narahashi T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 211-221
  • DOI: 10.1038/mp.2016.187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endocytosis following dopamine D2 receptor activation is critical for neuronal activity and dendritic spine formation via Rabex-5/PDGFRβ signaling in striatopallidal medium spiny neurons. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shioda N*, Yabuki Y, Wang Y, Uchigashima M, Hikida T, Sasaoka T, Mori H, Watanabe M, Sasahara M, Fukunaga K
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1205-1222
  • DOI: 10.1038/mp.2016.200
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous Polysialic Acid Based Micelles for Calmodulin Antagonist Delivery against Vascular Dementia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang XJ, Gao YP, Lu NN, Li WS, Xu JF, Ying XY, Wu G, Liao MH, Tan C, Shao LX, Lu YM, Zhang C, Fukunaga K, Han F, Du YZ.
  • 雑誌名: ACS Appl Mater Interfaces. 巻: 8 号: 51 ページ: 35045-35058
  • DOI: 10.1021/acsami.6b13052
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Corticosteroids Mediate Heart Failure-Induced Depression through Reduced σ1-Receptor Expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Y, Tagashira H, Bhuiyan MS, Hasegawa H, Kanai H, Zhang C, Han F, Fukunaga K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 10 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0163992
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Haloperidol aggravates transverse aortic constriction-induced heart failure via mitochondrial dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Y, Tagashira H, Bhuiyan MS, Hasegawa H, Kanai H, Fukunaga K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 131 号: 3 ページ: 172-183
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.05.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Genomic Analyses Identify Pathways Dysregulated in Animal Model of Autism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang JY, Tian Y, Wang HJ, Shen H, Wang H, Long S, Liao MH, Liu ZR, Wang ZM, Li D, Tao RR, Cui TT, Moriguchi S, Fukunaga K, Han F, Lu YM.
  • 雑誌名: CNS Neurosci Ther. 巻: 22 号: 10 ページ: 845-853
  • DOI: 10.1111/cns.12582
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sigma-1受容体賦活化によるミトコンドリア機能制御とうつ病治療法の確立 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Hiroyuki Sakagami, Yasushi Yabuki, Yuzuru Sasaki, Hisanao Izumi, Chen Zhang, Feng Han and Kohji Fukunaga
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 147 号: 4 ページ: 206-210
  • DOI: 10.1254/fpj.147.206
  • NAID: 130005143840
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stress-responsive heme oxygenase-1 isoenzyme participates in Toll-like receptor 4-induced inflammation during brain ischemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang R, Wang ST, Wang YD, Wu G, Du Y, Qian MQ, Liang XG, Elbatreek MH, Yang HY, Liu ZR, Fukunaga K, Liu JX, Lu YM.
  • 雑誌名: Neuroreport. 巻: 27 号: 6 ページ: 445-454
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000000561
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Arachidonic acid treatment aggravates alpha-Synuclein aggregation in vitro and in situ (2018)
  • 著者名/発表者名: ○Kohji Fukunaga, Yasushi Yabuki, Kazuya Matsuo, Yasuharu Shinoda
  • 学会等名: AD/PD 2018
• [学会発表] Arachidonic acid treatment aggravates alpha-Synuclein aggregation in vitro and in situ (2018)
  • 著者名/発表者名: ○Yasuharu Shinoda, An Cheng, Tetsunori Yamamoto, Yasushi Kawata, Kohji Fukunaga
  • 学会等名: AD/PD 2018
• [学会発表] Arachidonic acid promotes alpha-synuclein oligomerization through fatty acid-binding proteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga, Yasushi Yabuki, Yasuharu Shinoda, Hisanao Izumi
  • 学会等名: The 13th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2017-03-29
  • 国際学会
• [学会発表] Preclinical studies of T-type calcium channel enhancer in Alzheimer's disease therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga, Hisanao Izumi, Yasuharu Shinoda, Yasushi Yabuki
  • 学会等名: The 13th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2017-03-29
  • 国際学会
• [学会発表] T 型カルシウムチャネル活性化薬SAK3は嗅球摘出マウスの海馬神経新生を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、許晶、福永浩司
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] FABP3 deficiency impairs fear extinction memory (2017)
  • 著者名/発表者名: ○Yasushi Yabuki, Ibuki Takahata, Kazuya Mastuo, Yuji Owada, Kohji Fukunaga
  • 学会等名: Neuroscience 2017
• [学会発表] Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in rat brain prenatally exposed to valproic acid (2017)
  • 著者名/発表者名: ○Kazuya Matsuo, Yasushi Yabuki, and Kohji Fukunaga
  • 学会等名: Neuroscience 2017
• [学会発表] Discovery of a novel intracellular dopamine D2 receptor function (2017)
  • 著者名/発表者名: ○Kohji Fukunaga, Norifumi Shioda
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Preclinical Studies of SAK3, a T-type Calcium Channel Stimulator in APP23 mice and rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga, Hisanao Izumi, Yasuharu Shinoda, Yasushi Yabuki
  • 学会等名: CTAD2016 - Clinical Trials on Alzheimer's Disease
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク質は黒質ドパミン神経細胞におけαシヌクレイン凝集体形成に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司、矢吹悌、塩田倫史
  • 学会等名: 第59回 日本脳循環代謝学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-11-11
• [学会発表] T 型カルシウムチャネル活性化薬 SAK3 の神経保護作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、許晶、福永浩司
  • 学会等名: 第59回 日本脳循環代謝学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-11-11
• [学会発表] 新規認知症治療候補薬（SAK3:T型電位依存性Ca2+ チャネル活性化薬）による脳梗塞縮小効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 笠原直子、脇坂義信、吾郷哲朗、立花正輝、吉川容司、古森元浩、芝原友也、黒田淳哉、松尾龍、福永浩司、北園孝成
  • 学会等名: 第59回 日本脳循環代謝学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-11-11
• [学会発表] Lacking of dopamine D2L receptor causes vulnerability against chronic stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga
  • 学会等名: 12th International Conference on Protein Phosphatase (ICPP12)
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-10-27
• [学会発表] A Novel Alzheimer’s Disease Therapy Candidates Target T-type Calcium Channels and KATP Channels. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga
  • 学会等名: Zhejiang Xiaochan Hospital Memorial Lecture
  • 発表場所: Zhejiang Xiaochan Hospital, Hangzhou
  • 年月日: 2016-10-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シグマ１受容体発現量の低下と心不全誘導うつ様症状の関連性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠田康晴、田頭秀章、福永浩司
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Crucial Roles of sigma-1 receptor in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga and Yasuharu Shinoda
  • 学会等名: Protein misfolding in disease-toxic aggregation-prone proteins in aging and age-related diseases: From structure to pathology and spreading
  • 発表場所: Roscoff, France
  • 年月日: 2016-09-12
  • 国際学会
• [学会発表] PTSD-like behavior in FABP3 null mice and its improvement by melatonin agonist (2016)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司、矢吹悌、大和田裕二
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] Reduced CaM kinase II and CaM kinase IV activities mediate cognitive deficits in NCKX2 heterozygous mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、喜多紗斗美、矢吹悌、堀江恭二、竹田潤二、岩本隆宏、福永浩司
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 海馬依存性記憶形成におけるT型カルシウムチャネルの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢吹 悌、松尾 和哉、若森 実、福永 浩司
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] ハロペリドールによるシグマ１受容体の阻害は心不全病態を悪化させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠田康晴、田頭秀章、福永浩司
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 前帯状皮質GABAシステム制御機構における脂肪酸結合タンパク質の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本由似、福永浩司、大和田裕二
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] Curcuminoid Prevents Nicotine Dependence Symptom and Nicotine Relapse in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Gofarana Wilar, Kohji Fukunaga, Kusnandar Anggadiredja
  • 学会等名: The International Seminar on Pharmacology and Clinical Pharmacy 2016
  • 発表場所: インドネシア
  • 年月日: 2016-09-01
• [学会発表] Novel cognitive enhancer SAK3 improves cognitive impairments by methimazole-induced hypothyroidism (2016)
  • 著者名/発表者名: Noreen Husain, Yasushi Yabuki, Kohji Fukunaga
  • 学会等名: 14th Meeting of The Asian-Pacific Society for Neurochemistry
  • 発表場所: クアラルンプール
  • 年月日: 2016-08-27
• [学会発表] 一過性脳虚血発作が誘導する eNOS S-glutathionylation と L-シトルリン・グルタチオン併用投与による脳保護効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2016
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-08-25
• [学会発表] APP23マウスに対するアルツハイマー病治療候補薬SAK3の薬効と体内動態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 泉久尚、矢吹悌、篠田康晴、福永浩司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2016
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-08-25
• [学会発表] MPTP 誘発パーキンソン病様症状に対するピルビン酸エチルの改善作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 芳賀飛高、矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2016
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-08-25
• [学会発表] Atrx 遺伝子改変マウスにおける知的障害機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口航矢、塩田倫史、福永浩司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2016
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-08-25
• [学会発表] 胎生期バルプロ酸曝露による自閉症様行動とオキシトシンによる改善効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松尾和哉、矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2016
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-08-25
• [学会発表] ATR-X 遺伝子改変マウスを用いた知的障害機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口航矢、塩田倫史、福永浩司
  • 学会等名: 第27回霧島神経薬理フォーラム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-08-19
• [学会発表] MPTP 誘発パーキンソン病様症状に対するミトコドリア保護薬の効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 芳賀飛高、矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 第27回霧島神経薬理フォーラム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-08-19
• [学会発表] 経口グルタチオン投与の脳血管性認知症の予防効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司、矢吹悌
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] 難治性うつ病の新たな治療展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] オキシトシン投与は胎生期バルプロ酸曝露による自閉症様行動を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 松尾和哉、矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] T 型 Ca2+ チャネル活性化作用を有する spiroimidazopyridine 化合物の生理活性評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会・第11回日本ケミカルバイオロジー学会 合同大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] 圧負荷心肥大モデルマウスのうつ様行動へのシグマ1受容体の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 篠田康晴、田頭秀章、福永浩司
  • 学会等名: 第26回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] バナジウム有機錯体 VO(OPT) 投与による脳虚血耐性誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高畑伊吹、矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] アルツハイマー病治療候補薬SAK3の心毒性に関する研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田原一樹、篠田康晴、矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] ドパミンD2L 受容体欠損マウスにおける精神ストレス脆弱性のメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉本航、塩田倫史、福永浩司
  • 学会等名: 第67回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 胎生期バルプロ酸曝露による自閉症様行動に対するオキシトシンの改善作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松尾 和哉、矢吹 悌、福永 浩司
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2016
  • 発表場所: 仙台