スーパーエンハンサーを介したRUNX3過発現によるEBウイルス関連癌化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K14613
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 大里 元美 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (90314286)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 細胞不死化 / EBウイルス / スーパーエンハンサー / RUNX転写因子 / 癌 / 内科

研究成果の概要

EBウイルスは古くより多くのヒト癌への関与が示されているがその癌化メカニズムの詳細は不明な点が多い。本研究ではEBウイルスによる細胞癌化はRUNX3遺伝子上流に形成されるスーパーエンハンサーによりRUNX3遺伝子の発現が過剰に誘導されることが原因であるという仮説について、スーパーエンハンサー活性を薬剤JQ1により抑制したり、ゲノム編集手法CRISPR/Cas9法により欠失させることによって検討した。予想通り、スーパーエンハンサーが失活するとRUNX3の発現が低下し著名な細胞増殖抑制が見られた。従って、上記の仮説はほぼ正しいことが確認されたので、これらの結果の一部を国際誌に発表した。

研究成果

• [国際共同研究] National University of Singapore(Singapore)
• [雑誌論文] Runx Family Genes in Tissue Stem Cell Dynamics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang CQ, Mok MM, Yokomizo T, Tergaonkar V, Osato M.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 962 ページ: 117-138
  • DOI: 10.1007/978-981-10-3233-2_9
  • ISBN: 9789811032318, 9789811032332
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of Phenotypical and Morphological Evidences of Endothelial to Hematopoietic Transition in the Murine Embryonic Head during Hematopoietic Stem Cell Emergence. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iizuka K, Yokomizo T, Watanabe N, Tanaka Y, Osato M, Takaku T, Komatsu N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 5 ページ: e0156427-e0156427
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0156427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclin A2 regulates erythrocyte morphology and numbers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jayapal SR, Ang HY, Wang CQ, Bisteau X, Caldez MJ, Xuan GX, Yu W, Tergaonkar V, Osato M, Lim B, Kaldis P.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 15 号: 22 ページ: 3070-3081
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1234546
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Stem Cells in the Epithelium of the Stomach Corpus and Antrum of Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuo J, Kimura S, Yamamura A, Koh CP, Hossain MZ, Heng DL, Kohu K, Voon DC, Hiai H, Unno M, So JB, Zhu F, Srivastava S, Teh M, Yeoh KG, Osato M, Ito Y.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 152 号: 1 ページ: 218-231
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.09.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of EVI1 transcription by the LEF1/β-catenin complex with p53-alteration in myeloid blast crisis of chronic myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Manachai N, Saito Y, Nakahata S, Bahirvani AG, Osato M, Morishita K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 482 号: 4 ページ: 994-1000
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.11.146
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] LIN28B Activation by PRL-3 Promotes Leukemogenesis and a Stem Cell-like Transcriptional Program in AML. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhou J, Chan ZL, Bi C, Lu X, Chong PS, Chooi JY, Cheong LL, Liu SC, Ching YQ, Zhou Y, Osato M, Tan TZ, Ng CH, Ng SB, Wang S, Zeng Q, Chng WJ.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 15 号: 3 ページ: 294-303
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-16-0275-t
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant activation of the GIMAP enhancer by oncogenic transcription factors in T-cell acute lymphoblastic leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liau WS, Tan SH, Ngoc PC, Wang CQ, Tergaonkar V, Feng H, Gong Z, Osato M, Look AT, Sanda T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1798-1807
  • DOI: 10.1038/leu.2016.392
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RUNX3 is oncogenic in natural killer/T-cell lymphoma and is transcriptionally regulated by MYC. (2016)
  • 著者名/発表者名: Selvarajan V, Osato M, Nah GS, Yan J, Chung TH, Voon DC, Ito Y, Ham MF, Salto-Tellez M, Shimizu N, Choo SN, Fan S, Chng WJ, Ng SB.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 2219-2227
  • DOI: 10.1038/leu.2017.40
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] RUNX3エンハンサーeR3による腸上皮細胞間リンパ球の抗腫瘍効果制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: Cancer Research Institute of Kanazawa University symposium
  • 発表場所: Kanazawa, Japan
  • 年月日: 2017-02-14
  • 招待講演
• [学会発表] Enhancer for Runx1, eR1: a powerful tool in stem cell and cancer biology (2016)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: 39th Annual Mtg of Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-11-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Enhancer for Runx1, eR1: a powerful tool in stem cell and cancer biology (2016)
  • 著者名/発表者名: Osato M
  • 学会等名: 14th Stem Cell Res Symposium
  • 発表場所: Awaji, Japan
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [備考] Mouse models for core binding factor leukemia
  • URL: http://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2015/07/mouse-models-for-core-binding-factor-leukemia.html
• [備考] Stem Cells in the Epithelium of the Stomach
• [備考] Cbfb knockout mice
  • URL: http://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2015/03/cbfb-knockout-mice.html
• [備考] Hematopoietic stem cell enhancer
  • URL: http://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2015/01/hematopoietic-stem-cell-enhancer.html