大規模シーケンスを用いたApoE4とX11Lによるアルツハイマー病発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K14690
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (80179233)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アポリポタンパク質 / 遺伝子発現制御 / ApolipoproteinE / X11-like / 遺伝子 / 脳・神経疾患 / 認知症 / トランスクリプトーム

研究成果の概要

ApoE4はアルツハイマー病（AD）の発症危険因子として知られている。近年の研究から、ApoE4キャリアのAD患者では遺伝子発現の変化が認められ、その制御因子として我々が以前に同定したX11Lが報告された。本研究では、ApoE4-KI/X11L-KO等の遺伝子改変マウスの遺伝子発現解析を網羅的に行い、AD発症に寄与する遺伝子の上流に共通して見出される核内受容体FXR結合モチーフを見いだした。X11LがApoEの発現を制御しうる事を見いだし、その下流でFXRにより発現が制御される遺伝子がＡＤ発症に関わる可能性を明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Yale University Medical School/Mount Sinai School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] ManRos Therapeutics(France)
• [雑誌論文] Induction of Amyloid-β42 Production by Fipronil and Other Pyrazole Insecticides (2018)
  • 著者名/発表者名: Cam M, Durieu E, Bodin M, Manousopoulou A, Koslowski S, Vasylieva N, Barnych B, Hammock BD, Bohl B, Koch P, Omori C, Yamamoto K, Hata S, Suzuki T, Karg F, Gizzi P, Haber VE, Bencetic Mihaljevic V, Tavcar B, Portelius E, Pannee J, Blennow K, Zetterberg H, Garbis SD, Auvray P, Gerber H, Fraering J, Fraering PC, Meijer L.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 62 号: 4 ページ: 1663-1681
  • DOI: 10.3233/jad-170875
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of KLC1 modifies interaction with JIP1 and abolishes the enhanced fast velocity of APP transport by kinesin-1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiba Kyoko、Chien Ko-yi、Sobu Yuriko、Hata Saori、Kato Shun、Nakaya Tadashi、Okada Yasushi、Nairn Angus C.、Kinjo Masataka、Taru Hidenori、Wang Rong、Suzuki Toshiharu
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 28 号: 26 ページ: 3857-3869
  • DOI: 10.1091/mbc.e17-05-0303
  • NAID: 120006394566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of multiple sites within an acidic region of Alcadein α is required for kinesin-1 association and Golgi exit of Alcadein α cargo (2017)
  • 著者名/発表者名: Sobu Yuriko、Furukori Keiko、Chiba Kyoko、Nairn Angus C.、Kinjo Masataka、Hata Saori、Suzuki Toshiharu
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 28 号: 26 ページ: 3844-3856
  • DOI: 10.1091/mbc.e17-05-0301
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Facilitation of brain mitochondrial activity by 5-aminolevulinic acid in a mouse model of Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiori Omori, Rika Motodate, Yuzuha Shiraki, Kyoko Chiba, Yuriko Sobu, Ayano Kimura, Tadashi Nakaya, Hikaru Kondo, Satoshi Kurumiya, Toru Tanaka, Kazuo Yamamoto, Motowo Nakajima, Toshiharu Suzuki and Saori Hata
  • 雑誌名: Nutritional neuroscience 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 538-546
  • DOI: 10.1080/1028415x.2016.1199114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and localization of X11 family proteins in neurons (2016)
  • 著者名/発表者名: Motodate, R., Saito, Y., Hata, S., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1646 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2016.05.054
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specific triazine herbicides induce amyloidβ42 production. (2016)
  • 著者名/発表者名: Portlius E, Durieu E, Bodin M, Cam M, Pannee J, Leuxe C, Mabondzo A, Oumata N, Galons H, Lee J-Y, Chang Y-T, Stuber K, Koch P, Fontanine G, Potier M, Manouspoulou A, Garbis S, Covaci A, VanDam D, De Deyn P, Karg F, Flajolet M, Omori C, Hata S, Suzuki T, Blennow K, Zetteberg H, and Meijer L
  • 雑誌名: J. Alzheimer Dis 巻: 54 号: 4 ページ: 1593-1605
  • DOI: 10.3233/jad-160310
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Altered cortical dynamics and cognitive function upon haploinsufficiency of the autism-linked excitatory synaptic suppressor MDGA2 (2016)
  • 著者名/発表者名: S. A. Connor, I. Ammendrup-Johnsen, A. W. Chan, Y. Kishimoto, C. Murayama, N. Kurihara, A. Tada, Y. Ge, H. Lu, R. Yan, J. M. LeDue, H. Matsumoto, H. Kiyonari, Y. Kirino, F. Matsuzaki, T. Suzuki, T. H. Murphy, Y. T. Wang, T. Yamamoto, A. M. Craig
  • 雑誌名: Neuron 巻: 91 号: 5 ページ: 1052-1068
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.08.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alternative Selection of BACE1 Cleavage Sites in APP Harboring Protective And Pathogenic Mutations Within the Aβ Sequence (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Hata, S., Suzuki, T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 46 ページ: 24041-24053
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.744722
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Enhanced fast velocity of APP transport by kinesin-1 is regulated by KLC1 phosphorylation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Chiba K, Sobu Y, Chien K-Y, Wang R, Nairn AC, Kinjo M, Hata S, Suzuki T.
  • 学会等名: ASCB/EMBO 2017 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphorylation of multiple sites of Alcadein alpha is required for kinesin-1 association and Golgi exit of Alcadein α (2017)
  • 著者名/発表者名: Sobu Y, Nairn AC, Kinjo M, Hata S, Suzuki T.
  • 学会等名: ASCB/EMBO 2017 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A novel biomarker p3-Alcα, peptides produced by γ-secretase cleavage, altered in Alzheimer’s patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Omori C., Waragai M., Suzuki T., Yamamoto K.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Protective property of p3-Alcβ against a neurotoxicity induced by Aβ oligomer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saitoh H., Omori C., Kimura Y., Waragai M., Maeda M., Hata S., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of ApoE4-X11L Regulated Down Stream Genes Related to the Late-Onset AD (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyoda M. , Nakaya T. , Michikawa M. , Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Level of of p3-Alcβ peptides alter in CSF of Alzheimer’s patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Hata S., Kimura Y., Waragai M., Ikeuchi T., Martins R., Kimura N., Nishimura M., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation and function of APP as a cargo receptor of kinesin-1 in neuron. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T., Chiba K, Shiraki Y, Sobu Y, Hata S.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] ApoE4存在下でのX11L下流遺伝子発現変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 豊田めぐみ、羽田沙緒里、道川誠、中矢正、鈴木利治
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム （東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-12-01
  • 国際学会
• [学会発表] Aβ oligomer による神経毒性を抑制する内在性p3-Alcβペプチドの体内動態と機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斎藤遥、大森智織、木村彩乃、内山藍、熊谷久美子、西尾秀喜、前田雅弘、羽田沙緒里、鈴木利治
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム （東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-12-01
  • 国際学会
• [学会発表] X11 and X11L regulate the non-synaptic NMDA receptor localization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Rika Motodate, Yuhki Saito, Toshiharu Suzuki.
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Aberrant micro-membrane localization of g-secretase components by changes in cellular cholesterol level alters e- and/or g-cleavage of APP and Alcadeina (2016)
  • 著者名/発表者名: Hu Anqi, Yi Piao, Saori Hata, Toshiharu Suzuki
  • 学会等名: AAIC 2016
  • 発表場所: Toronto (Canada)
  • 年月日: 2016-07-24
  • 国際学会
• [学会発表] Increase of p3-Alca38 to p3-Alca35, products of alcadeinaby g-secretase cleavage, in CSF of AD patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Chioti Omori, Saori Hata, Masaaki Waragai, Kazuo Yamamoto, Toshiharu Suzuki
  • 学会等名: AAIC 2016
  • 発表場所: Toronto (Canada)
  • 年月日: 2016-07-24
  • 国際学会
• [学会発表] Alternative cleavage mechanism of human BACE1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Suzuki, Ayano Kimura, Saori Hata
  • 学会等名: AAIC 2016
  • 発表場所: Toronto (Canada)
  • 年月日: 2016-07-24
  • 国際学会
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html