リガンド・リン脂質複合体による超長時間作用型医薬創出法

• 研究課題/領域番号: 16K15136
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 周東 智 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (70241346)
• 研究分担者: 福田 隼 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (30434450)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: レジデンスタイム / リン脂質 / トルテロジン / ムスカリン受容体

研究成果の概要

長時間薬理活性が持続することは、多くの治療薬において利点となる。本研究では、“リン脂質を細胞膜へのアンカー素子として活用することで、長時間リガンドを細胞膜標的分子近傍へと偏在化できる”との作業仮説の下、超長時間作用持続型医薬創出法の確立することを計画した。具体的には、“リガンド-リンカー部-リン脂質”を基本構造とするリガンド・リン脂質複合体（Ligand-Phospholipid-Conjugates, LPC）を設計・合成し、作業仮説通りに薬物動態を時空間的に制御できるか否かを、in vitro及びin vivoで評価し、本作業仮説を実証するとともに、新規創薬方法論確立への端緒を開いた。

研究成果

• [雑誌論文] Ligand-Phospholipid Conjugation: a Versatile Strategy for Developing Long-Acting Ligands that Bind to Membrane Proteins by Restricting the Subcellular Localization of the Ligand (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Kawamura, Y. Ito, T. Hirokawa, E. Hikiyama, S. Yamada, S. Shuto
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Characteristics of Guanosine 5’-monophosphate 1 Reductase in Pathogenic2 Protozoa Trypanosoma brucei Distinct from Host Animal. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Bessho, T. Okada, C. Kimura, T. Shinohara, A. Tomiyama, A. Imamura, M. Kuwamura, K. Nishimura, K. Fujimori, .S. Shuto, O. Ishibashi, B. K. Kubata, T. Inui
  • 雑誌名: PLoS Negl. Trop. Dis 巻: 10 号: 1 ページ: e0004339-e0004339
  • DOI: 10.1371/journal.pntd.0004339
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a Potent and Selective GPR4 Antagonist as a Drug Lead for the Treatment of Myocardial Infarction (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayato Fukuda, Saki Ito, Kenji Watari, Chihiro Mogi, Mitsuhiro Arisawa, Fumikazu Okajima, Hitoshi Kurose, Satoshi Shuto
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 7 号: 5 ページ: 493-497
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b00014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Adenine and Benzimidazole Nucleosides as Potent Human Concentrative Nucleoside Transporter 2 Inhibitors: Potential Treatment for Hyperuricemia and Gout. (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Tatani, M. Hiratochi, N. Kikuchi, Y. Kuramochi, S. Watanabe, Y. Yamauchi, M. Isaji, S, Shuto
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 59 号: 8 ページ: 3719-3731
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01884
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly Sensitive Measurement of Inositol 1,4,5-Trisphosphate by Using a New Fluorescent Ligand and Ligand Binding Domain Combination (2016)
  • 著者名/発表者名: Oura, T.; Murata, K.; Morita, T.; Nezu, A.; Arisawa, M.; Shuto, S.; Tanimura, A.
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 17 号: 16 ページ: 1509-1512
  • DOI: 10.1002/cbic.201600096
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Identification of 4α-azidoethyl-Cyclic ADP-Carbocyclic-Ribose as a Highly Potent Analogue of Cyclic ADP-Ribose a Ca2+-mobilizing Second Messenger (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato, T.; Watanabe, M.; Tsuzuki, T.; Takano, S.; Murayama, T.; Sakurai, T.; Kameda, T.; Arisawa, M.; Fukuda, H.; Shuto, S.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 59 号: 15 ページ: 7282-7286
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00437
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a Sulfur-Modified Glass-Supported Pd Nanoparticle Catalyst for Suzuki–Miyaura Coupling (2016)
  • 著者名/発表者名: Mincen Xiao, Naoyuki Hoshiya, Katsumasa Fujiki, Tetsuo Honma, Yusuke Tamenori, Satoshi Shuto, Hiromichi Fujioka, Mitsuhiro Arisawa
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 8 ページ: 1154-1160
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00261
  • NAID: 130005253911
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E2, an Endogenous Proresolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, H; Muromoto, R.; Takakura, Y.; Ishimura, K.; Kanada, R.; Fushihara, D.; Tanabe, M.; Matsubara, K.; Hirao, T.; Hirashima, K.; Abe, Arisawa, M.; Matsuda, T.; Shuto, S.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 18 号: 24 ページ: 6224-6227
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b02612
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり