新規脳保護薬の創製

• 研究課題/領域番号: 16K15143
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (40126008)
• 連携研究者: 藤田 美歌子 熊本大学, 薬学部, 准教授 (00322256) ; 岡本 良成 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 助教 (20194409)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 脳保護薬 / HNE / 脳保護 / 脳神経疾患 / 薬学

研究成果の概要

脳梗塞が起こった虚血脳に血流が再開通すると酸素フリーラジカルが急増し、脂質過酸化が促進される結果、過酸化脂質から細胞毒性アルデヒドHNEが生成する。本研究はHNEを不活化することで脳保護薬を創製することを目的とする。
カルノシンの誘導体を各種合成し、HNEの結合消去、HNEによる細胞死の抑制、スナネズミの脳虚血モデルにおける神経細胞死の抑制を起こす化合物CNNを得た。現在のところ脳保護薬はラジカル消去剤のエダラボン一剤のみであり、本研究はエダラボンとは作用機序を異にする新しい脳保護薬の創製につながるものである。

研究成果

• [雑誌論文] Blockade of TGF-β/Smad signaling by the small compound HPH-15 ameliorates experimental skin fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Luong Vu Huy、Chino Takenao、Oyama Noritaka、Matsushita Takashi、Sasaki Yoko、Ogura Dai、Niwa Shin-ichiro、Biswas Tanima、Hamasaki Akiyuki、Fujita Mikako、Okamoto Yoshinari、Otsuka Masami、Ihn Hironobu、Hasegawa Minoru
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 20 号: 1 ページ: 46-46
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1534-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The First Pentacyclic Triterpenoid Gypsogenin Derivative Exhibiting Anti-ABL1 Kinase and Anti-chronic Myelogenous Leukemia Activities (2018)
  • 著者名/発表者名: Ciftci, H.I., Ozturk, S.E., Ali, T.F.S., Radwan, M.O., Tateishi, H., Koga, R., Ocak, Z., Can, M., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 4 ページ: 570-574
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00902
  • NAID: 130006602535
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of novel 1,3,4-Thiadiazole derivatives as potential antitumor agents against chronic myelogenous leukemia. Striking effect of nitrothiazole moiety. (2018)
  • 著者名/発表者名: Altintop, M.D., Ciftci, H.I., Radwan, M.O., Sever, B., Kaplancikli, Z.A., Ali, T.F.S., Koga, R., Fujita, M., Otsuka, M., and Ozdemir, A.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 23 号: 1 ページ: 59-59
  • DOI: 10.3390/molecules23010059
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Introduction of H2C2-type zinc-binding residues into HIV-2 Vpr increases its expression level. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga, R., Yamamoto, M., Ciftci, H.I., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 1 号: 1 ページ: 146-153
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A dithiol compound binds to the zinc finger protein TRAF6 and suppresses its ubiquitination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga, R., Radwan, M.O., Ejima, T., Kanemaru, Y., Tateishi, H., Ali, T.F.S., Ciftci, H.I., Shibata, Y., Taguchi, Y., Inoue, J., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 12 号: 23 ページ: 1935-1941
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel inhibitor of farnesyltransferase with a zinc site recognition moiety and a farnesyl group. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, A., Radwan, M.O., Hamasaki, A., Ejima, A., Obata, E., Koga, R., Tateishi, H., Okamoto, Y., Fujita, M., Nakao, M., Umezawa, K., Tamanoi, F., and Otsuka, M.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 27 号: 16 ページ: 3862-3866
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.06.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Marine Inspired 2-(5-Halo-1H-indol-3-yl)-N,N-Dimethylethanamines As Modulators of Serotonin Receptors: An Example Illustrating the Power of Bromine as part of the Uniquely Marine Chemical Space (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed A. Ibrahim, Abir T. El-Alfy, Kelly Ezel, Mohamed O. Radwan, Abbas G. Shilabin, Anna J. Kochanowska-Karamyan, Howaida I. Abd-Alla, Masami Otsuka, Mark T. Hama
  • 雑誌名: Marine Drugs 巻: 15 号: 8 ページ: 248-248
  • DOI: 10.3390/md15080248
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of zinc binding site of HIV-2 Vpx prevents instability and dysfunction of the protein (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami Yamamoto, Ryoko Koga, Haruna Fujino, Kazunori Shimagaki, Halil Ibrahim Ciftci, Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 雑誌名: J. General Virol. 巻: 98 号: 2 ページ: 275-283
  • DOI: 10.1099/jgv.0.000701
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A clue to unprecedented strategy to HIV eradication: “Lock-in and apoptosis”. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tateishi, H., Monde, K., Anraku, K., Koga, R., Hayashi, Y., Ciftci, H.I., DeMirci, H., Higashi, T., Motoyama, K, Arima, H., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8957-8957
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09129-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis, Computational Study, and Evaluation of in vitro Antimicrobial, Antibiofilm, and Anticancer Activities of New Sulfanyl Aminonaphthoquinone Derivatives (2017)
  • 著者名/発表者名: Nilufer Bayrak, Hatice Yildirim, Amac Fatih Tuyun, Emel Mataraci Kara, Berna Ozbek Celik, Girish Kumar Gupta, Halil I. Ciftci, Mikako Fujita, Masami Otsuka, Hamid R. Nasiri
  • 雑誌名: Letters in Drug Design & Discovery, 巻: 14 号: 6 ページ: 647-661
  • DOI: 10.2174/157018081406170606155530
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis of the biotinylated anti-HIV compound BMMP and the target identification study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamo M, Tateishi H, Koga R, Okamoto Y, Otsuka M, Fujita M.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 26 号: 1 ページ: 43-45
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.11.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc-mediated binding of a low-molecular-weight stabilizer of the host anti-viral factor apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G (2016)
  • 著者名/発表者名: Radwan, Mohamed O.; Sonoda, Sachiko; Ejima, Tomohiko; Tanaka, Ayumi; Koga, Ryoko; Okamoto, Yoshinari; Fujita, Mikako; Otsuka, Masami
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 号: 18 ページ: 4398-4405
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.07.030
  • 査読あり
• [学会発表] HNEを標的とした新規脳保護薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanima Biswas, Taha Farouk Shehata Ali, 平尚未、古賀涼子、森美晴、岡本良成、藤田美歌子、折戸公彦、野口慶、三好淳子、森岡基浩、大塚雅巳
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
• [学会発表] Kinase Inhibitory Activity of Glycyrrhetic Acid (2018)
  • 著者名/発表者名: Halil I Ciftci, Mohamed O Radwan, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 招待講演
• [学会発表] Zinc Proteins as Drug Targets (2018)
  • 著者名/発表者名: Masami Otsuka
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Structural basis of inositol phosphates recognition in the HIV-1 gag matrix (2017)
  • 著者名/発表者名: Halilibrahim Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Masami Otsuka, Mikako Fujita, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Structural Basis of HIV-1 Gag Matrix Targeting by IP6 Derivative (2017)
  • 著者名/発表者名: Halil I. Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Masami Otsuka, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] HIV-2 Vpxのポリプロリンモチーフの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 島垣和功、古賀涼子、Halil Ibrahim Ciftci、大塚雅巳、山口佳宏、藤田美歌子
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] TRAF6 polyubiquitination interruption by a low molecular weight zinc chelator (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed O. Radwan, Ryoko Koga, Tomohiko Ejima, Yosuke Kanemaru, Hiroshi Tateishi, Taha F. S. Ali, Halil Il Ciftci, Yuri Shibata, Yuu Taguchi, Jun-ichiro Inoue, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] ウイルス蛋白質蓄積によりアポトーシスを誘導する新規抗HIV薬の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 立石大、門出和精、古賀涼子、林祐也、東大志、本山敬一、有馬英俊、安楽健作、藤田美歌子、 大塚雅巳
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] Expression Level of HIV-2 Vpx/Vpr Proteins is Regulated by their Zinc Binding (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Koga, Minami Yamamoto, Hiroshi Tateishi, Halilibrahim Ciftci, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Structural Basis of the Interaction between HIV-1 Gag Matrix and IP6. Toward the Development of IP6 Derivative (2017)
  • 著者名/発表者名: Halilibrahim Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Masami Otsuka, Mikako Fujita, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Bleomycin Revisited: Man-Made Bleomycin with New Function “Surgical Operation” of a Drug Molecule (2017)
  • 著者名/発表者名: Masami Otsuka
  • 学会等名: Turkish-Japanese Workshop on Bioorganic Medicinal Chemistry and Natural Products
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] New Sirt2 Inhibitor based on S-Triryl-L-cysteins scaffold (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed Osman Radwan, Taha F. S. Ali, Halil Ibrahim Ciftci, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Masami Otsuka
  • 学会等名: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] Zinc-Binding State of HIV-2 VPX/VPR Regulates (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Koga, Minami Yamamoto, Haruna Fujino, Kazunori Shimagaki, Halil Ibrahim Ciftci, Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] Structural Basis of Targeting HIV-Gag Matrix, Towards Finding a Cure for HIV Infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Halil Ibrahim Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] From Natural Bleomycin to Man-Made Bleomycin (2017)
  • 著者名/発表者名: Masami Otsuka
  • 学会等名: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NOVEL COMPOUND, OSSL_325096, INDUCES APOPTOSIS IN MULTIPLE MYELOMA CELLS THROUGH VCP INHIBITION (2017)
  • 著者名/発表者名: Nao Nishimura, Mohamed O. Osman, Masayuki Amano, Shinya Endo, Shikiko Ueno, Nina Ueno, Hiro Tatetsu, Hitoyuki Hata, Yoshinari Okamoto, Masao Matsuoka, Masami Otsuka, Yutaka Okuno
  • 学会等名: The 22nd Congress of European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] 金属キレーターによるHSP70蛋白質の発現上昇 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平尚未、タハ ファロウク シェハタ アリ、古賀涼子、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第33回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] DHMEQを基盤とした新しい生物活性物質の設計と合成、および機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本邑健太、岡本良成、古賀涼子、馬塲菜々美、藤田美歌子、梅澤一夫、大塚雅巳
  • 学会等名: 第33回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] 亜鉛結合性低分子化合物によるTRAF6および下流シグナル経路に対する影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古賀涼子、Mohamed O. Radwan、江島智彦、金丸陽亮、柴田佑里、田口祐、井上純一郎、大 塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 抗HIV活性を持つヘテロ環化合物BMMPの作用機序解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加茂真宏、立石大、山本充奈美、岡本良成、森川裕子、三隅将吾、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター
  • 年月日: 2016-11-24
• [学会発表] Lock-in and apoptosis strategy using a PI(4,5)P2 analog aiming at eradication of HIV (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Tateishi, Kazuaki Monde, Kensaku Anraku, Ryoko Koga, Yuya Hayashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: 2 nd Kumamoto IRCMS International Symposium and 17 th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: 熊本県民交流館パレア
  • 年月日: 2016-10-31
  • 国際学会
• [学会発表] Role of zinc binding site of HIV-2 Vpx (2016)
  • 著者名/発表者名: Minami Yamamoto, Ryoko Koga, Haruna Fujino, Kazunori Shimagaki, Halil Ibrahim Ciftci, Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: 2 nd Kumamoto IRCMS International Symposium and 17 th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: 熊本県民交流館パレア
  • 年月日: 2016-10-31
  • 国際学会
• [学会発表] Characters of largely overexpressed HIV accessory proteins Vpx and Vif (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Shimagaki, Halil Ibrahim Ciftci, Ryoko Koga, Haruna Fujino, Minami Yamamoto, Yoshihiro Yamaguchi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Elucidation of action mechanism of heterocyclic compound BMMP having anti-HIV activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Minami Yamamoto, Yoshinari Okamoto, Yuko Morikawa, Shogo Misumi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] A PI(4,5)P2 analog suppresses HIV-1 release and locked-in viralprotein. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Tateishi, Kazuaki Monde, Ryoko Koga, Yuya Hayashi, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Kensaku Anraku, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting, Retroviruses, 2016
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Design and synthesis of small molecule Hsp70 inducers (2016)
  • 著者名/発表者名: Taha Ali, Naomi Taira, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: 252nd American Chemical Society Annual Meeting
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia
  • 国際学会
• [学会発表] Zinc-mediated binding of a low-molecular-weight stabilizer of the host anti-viral factor APOBEC3G (2016)
  • 著者名/発表者名: Mohamed Radwan, Sachiko Sonoda, Tomohiko Ejima, Ayumi Tanaka, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Masami Otsuka
  • 学会等名: 252nd American Chemical Society Annual Meeting
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia
  • 国際学会
• [学会発表] Restructuring of the bleomycin Metal Core (2016)
  • 著者名/発表者名: Taha F. S. Ali, Satomi Ida, Yosuke Kanemaru, Ryoko Koga, Ayumi Tanaka, Akiyuki Hamasaki, Tomohiko Ejima, Mohamed Osman Radwan, Halil Ibrahim Ciftci, Hiromasa Kurosaki, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Masami Otsuka
  • 学会等名: Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 発表場所: 熊本大学薬学部宮本記念館
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 熊本大学大学院薬学教育部 生体機能分子合成学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/index.html
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 生体機能分子合成学分野
  • URL: http://www.medphas.kumamoto-u.ac.jp/research/bunya/60.html
• [備考] 生体機能分子合成学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/index.html