肝脂肪酸エネルギー代謝異常による新しいNASH発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K15188
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 溝上 裕士 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70268556)
• 研究分担者: 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612) ; 岡田 浩介 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (80757526) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎 / p62 / 脂肪酸代謝 / 生活習慣病 / 脂肪性肝炎 / 遺伝子改変マウス / LPS / 腸内細菌 / 肥満 / エネルギー代謝 / 脂肪酸

研究成果の概要

p62遺伝子欠失（p62-KO）マウスは過食肥満により単純性脂肪肝を発症する．このマウスに高脂肪食を摂餌させると高度の炎症・線維化を伴う脂肪性肝炎（NASH）を発症した．そのメカニズムとして，p62が肝の遊離脂肪酸（FFA）の代謝に関わり，p62-KOマウス肝では細胞内のFFAとfatty acyl-CoAの不均衡が生じている可能性が示唆され，その原因としてp62欠失によるlipophagyが関わっていることも推測された．今後，肝細胞特異的p62レスキューマウスの表現型を比較解析し，p62ノックアウト肝細胞を併用しながら，p62とFFA，lipophagyの関連を探求していく予定である．

研究成果

• [雑誌論文] 留置スネアによる大腸憩室出血に結紮止血術 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奈良坂俊明，圷 大輔，溝上裕士
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 巻: 33 ページ: 326-350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of both <i>p62</i> and <i>Nrf2</i> spontaneously results in the development of nonalcoholic steatohepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: AKIYAMA Kentaro、WARABI Eiji、OKADA Kosuke、YANAGAWA Toru、ISHII Tetsuro、KOSE Katsumi、TOKUSHIGE Katsutoshi、ISHIGE Kazunori、MIZOKAMI Yuji、YAMAGATA Kenji、ONIZAWA Kojiro、ARIIZUMI Shun-ichi、YAMAMOTO Masakazu、SHODA Junichi
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 67 号: 2 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1538/expanim.17-0112
  • NAID: 130006733609
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circadian control of p75 neurotrophin receptor leads to alternate activation of Nrf2 and c-Rel to reset energy metabolism in astrocytes via brain-derived neurotrophic factor (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii Tetsuro、Warabi Eiji、Mann Giovanni E.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: - ページ: 34-44
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.01.026
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exercise habituation is effective for improvement of periodontal disease status: a prospective intervention study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omori S, Uchida F, Oh S, So R, Tsujimoto T, Yanagawa T, Sakai S, Shoda J, Tanaka K, Bukawa H.
  • 雑誌名: Ther Clin Risk Manag 巻: 14 ページ: 565-574
  • DOI: 10.2147/tcrm.s153397
  • NAID: 120007134309
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vonoprazan prevents ulcer recurrence during long-term NSAID therapy: randomised, Iansoprazole-controlled non-inferiority and single-blind extension study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizokami Y, Oda K, Funao N, Nishimura A, Soen S, Kawai T, Ashida K, Sugano K.
  • 雑誌名: Gut 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1042-1051
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vonoprazan prevents low-dose aspirin-associated ulcer recurrence: randomized phase 3 study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Oda K, Funao N, Nishimura A, Matsumoto Y, Mizokami Y, Ashida K, Sugano K.
  • 雑誌名: Gut 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1033-1041
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314852
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸関連疾患の進歩 薬物性消化器傷害の現況 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士
  • 雑誌名: 消化器・肝臓内科 巻: 2 ページ: 385-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小腸炎症性病変を見直すⅡ. 各論 (9) Collagenous sprueの特徴と内視鏡所見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田 武，金子 剛，溝上裕士
  • 雑誌名: INTESTINE 巻: 21 ページ: 548-553
  • 査読あり
• [雑誌論文] 消化管出血に対する診療 JGESガイドラインをふまえて- (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 巻: 32 ページ: 259-261
  • 査読あり
• [雑誌論文] 胃・十二指腸潰瘍の治療と栄養管理のポイント (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士
  • 雑誌名: Nutrition Care 巻: 10 ページ: 112-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Waterjet submucosal dissection of porcine esophagus with the HybridKnife and ERBEJET 2 system: a pilot study (2017)
  • 著者名/発表者名: Akutsu Daisuke、Suzuki Hideo、Narasaka Toshiaki、Terasaki Masahiko、Kaneko Tsuyoshi、Matsui Hirofumi、Mizokami Yuji、Hyodo Ichinosuke
  • 雑誌名: Endosc Int Open 巻: 05 号: 01 ページ: E30-E34
  • DOI: 10.1055/s-0042-122335
  • NAID: 120007134954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear factor (erythroid derived 2)-like 2 activator increases exercise endurance capability via redox-modulation of skeletal muscles. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oh S, Komine S, Warabi E, Akiyama K, Ishii A, Ishige K, Mizokami Y, Kuga K, Horie M, Miwa Y, Iwawaki T, Yamamoto M, Shoda J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 12902-12902
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12926-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exercise training enhances in vivo clearance of endotoxin and attenuates inflammatory responses by potentiating Kupffer cell phagocytosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komine S, Akiyama K, Warabi E, Oh S, Kuga K, Ishige K, Togashi S, Yanagawa T, Shoda J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 11977-11977
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12358-8
  • NAID: 120007134775
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is an important determinant affecting hepatic conditions of non-alcoholic fatty liver disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Shida Takashi、Akiyama Kentaro、Oh Sechang、Sawai Akemi、Isobe Tomonori、Okamoto Yoshikazu、Ishige Kazunori、Mizokami Yuji、Yamagata Kenji、Onizawa Kojiro、Tanaka Hironori、Iijima Hiroko、Shoda Junichi
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 4 ページ: 535-547
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1377-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Waterjet submucosal dissection of porcine esophagus with the HybridKnife and ERBEJET 2 system: a pilot study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akutsu D, Suzuki H, Narasaka T, Terasaki M, Kaneko T, Matsui H, Mizokami Y, Hyodo I.
  • 雑誌名: Endosc Int Open 巻: 5
  • NAID: 120007134954
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-intensity aerobic exercise improves both hepatic fat content and stiffness in sedentary obese men with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oh S, So R, Shida T, Matsuo T, Kim B, Akiyama K, Isobe T, Okamoto Y, Tanaka K, Shoda J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 43029-43029
  • DOI: 10.1038/srep43029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Rare Case of Colonic Leiomyosarcoma in Association with Ulcerative Colitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akutsu D, Mizokami Y, Suzuki H, Terasaki M, Narasaka T, Kaneko T, Matsui H, Enomoto T, Sato T, Hyodo I.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 55 ページ: 2799-2803
  • NAID: 130005605849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease 2015. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Yoshino J, Akamatsu T, Itoh T, Kato M, Kamada T, Takagi A, Chiba T, Nomura S, Mizokami Y, Murakami K, Sakamoto C, Hiraishi H, Ichinose M, Uemura N, Goto H, Joh T, Miwa H, Sugano K, Shimosegawa T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 177-194
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62 modulates the intrinsic signaling of UVB-induced apoptosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Kimura S, Warabi E, Kawachi Y, Yamatoji M, Uchida F, Ishibashi-Kanno N, Yamagata K, Hasegawa S, Shoda J, Tabuchi K, Sakai S, Bukawa H, Sekido M, Yanagawa T.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 83 号: 3 ページ: 226-233
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 薬物性消化管傷害の現況． (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士
  • 学会等名: 日本消化管学会総会．
• [学会発表] Newly developed endoscopic detachable snare ligation therapy for colonic diverticular hemorrhage: A multicenter phase II trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Narasaka T, Akutsu D, Nishi M, Wakayama M, Hiroshima Y, Endo S, Mamiya T, Hirai S, Ikezawa K, Ishida M, Mirose M, Yamada T, Suzuki H, Kaneko T, Mizokami Y, Hyodo I.
  • 学会等名: 25th UEG Week
  • 国際学会
• [学会発表] NASH自然発症マウスにおける腸内細菌叢と腸管上皮バリア機能の異常． (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山健太郎，蕨 栄治，正田純一．
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会総会．
• [学会発表] 大腸憩室出血に対する緊急内視鏡検査の有用性の検討． (2017)
  • 著者名/発表者名: 圷 大輔，奈良坂俊明，小林克誠，松田健二，溝上裕士.
  • 学会等名: 日本消化器内視鏡学会関東支部例会
• [学会発表] L-menthol spray improve the observation ability of stomach on transnasal endoscopy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizokami Y, Kaneko T, Narasaka T, Akutsu D, Suzuki H.
  • 学会等名: DDW2017
  • 国際学会
• [学会発表] 抗凝固薬による剥離性食道炎の検討． (2017)
  • 著者名/発表者名: 奈良坂俊明，圷 大輔，溝上裕士．
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会．
• [学会発表] 体組成異常が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の肝病態に及す影響． (2017)
  • 著者名/発表者名: 志田隆史，押田夏海，秋山健太郎，呉 世昶，磯辺智範，岡本嘉一，正田純一．
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会．
• [学会発表] p62:Nrf2遺伝子二重欠損マウスの肝蔵，内臓脂肪，腸内環境の解析よりみた NASH発症機序の解明． (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山健太郎，蕨栄治，正田純一．
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-12-08
• [学会発表] Characteristics of exfoliative esophagitis associated with patients taking antithrombotic drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: Narasaka T, Mizokami Y.
  • 学会等名: APDW
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2016-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患に効果的な運動プログラムの検討ー前向きランダム化比較試験よりー． (2016)
  • 著者名/発表者名: 蘇リナ，田中 喜代次，正田 純一．
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 骨格筋が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）における代謝病態因子に及ぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 呉世昶，石原瑞穂，志田隆史，正田純一
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 薬剤性消化管障害の現状と対策 (2016)
  • 著者名/発表者名: 奈良坂俊明, 溝上裕士, 金子 剛
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)自然発症マウスにおける Kupffer 細胞の表現形質 の変化と発症機序との関連性． (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山健太郎，蕨栄治，正田純一．
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] NAFLDに随伴する中高度肥満と糖尿病がKupffer細胞機能に及ぼす影響と運動療法の効果． (2016)
  • 著者名/発表者名: 志田隆史，秋山健太郎，内田文彦，蘇 リナ，呉 世昶，田中弘教，飯島尋子，正田純一．
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Waterjet submucosal dissection of porcine esophagus with the Hybrid Knife and ERBEJET 2 system: a pilot study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akutsu D, Suzuki H, Narasaka T, Terasaki M , Kaneko T, Matsui H, Mizokami Y, Hyodo I
  • 学会等名: 24th UEG Week
  • 発表場所: Austria Center Vienna (Vienna, Austria)
  • 国際学会
• [学会発表] 経鼻内視鏡検査におけるメントール製剤の有用性についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士, 奈良坂俊明, 鈴木英雄
  • 学会等名: 第91回日本消化器内視鏡学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
• [図書] 消化器診療マニュアル：胆石の形成機序， (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 腹部救急疾患の画像診断とインターベンション 大腸憩室出血に対する止血術． (2018)
  • 著者名/発表者名: 奈良坂俊明，圷 大輔，溝上裕士
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 診療ガイドライン UP-TO-DATE 2018-2019 (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士，鈴木英雄，奈良坂俊明，金子 剛
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 膵・胆道疾患診療の最前線：胆石の形成機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 335
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 臨床消化器内科 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士
  • 総ページ数: 364
  • 出版者: 臨床医学出版
• [図書] 成人病と生活習慣病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 溝上 裕士, 奈良坂 俊明, 鈴木 英雄, 金子 剛
  • 総ページ数: 415
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] New Horizon of Herbal Medicines (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoda J, Warabi E, Okada K, Yamamoto M
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: Springer
• [図書] 今日の治療指針2017 (2016)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 1999
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 運動療法 肥満と消化器疾患 市民向けガイド (2016)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: 日本消化器病学会
• [図書] 肝胆膵 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川本 徹，山本雅一，正田純一
  • 総ページ数: 176
  • 出版者: メディカルビュー社