ケミカルバイオロジーを用いた新規オートファジー制御機構の開発

• 研究課題/領域番号: 16K15230
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 清水 重臣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70271020)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ケミカルバイオロジー / オートファジー / 実験病理学 / Atg5非依存的

研究成果の概要

オートファジーは、細胞が自己成分を消化し、新陳代謝などに貢献する機構である。新規オートファジー（Atg5を利用しないオートファジー）の変調は、貧血、神経変性疾患、皮膚炎、炎症性腸疾患など様々な疾患の原因となりうる。本研究では、新規オートファジーを誘導できる低分子化合物／天然物から、種々の疾患治療に資する化合物／天然物の同定を目的として研究を行なった。その結果、がん、ポリグルタミン病、タウオパチーに対して有効性を示す化合物を各々3種類、2種類、2種類開発できた。また、脂肪肝に対して有効性を示す天然物を2種類同定できた。

研究成果

• [雑誌論文] Association between autophagy and neurodegenerative diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Shin M, Shimizu S
  • 雑誌名: Frontiers Neuroscience 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dram1 regulates DNA damage-induced alternative autophagy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagata M, Arakawa S, Yamaguchi H, Torii S, Endo H, Tsujioka M, Honda S, Nishida Y, Konishi A, Shimizu S
  • 雑誌名: Cell Stress 巻: 2 号: 3 ページ: 55-65
  • DOI: 10.15698/cst2018.03.127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase-mediated antiviral response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kozaki T, Komano J, Kanbayashi D, Takahama M, Misawa T, Satoh T, Takeuchi O, Kawai T, Shimizu S, Matsuura Y, Akira S, Saitoh T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 114 号: 10 ページ: 2681-2686
  • DOI: 10.1073/pnas.1621508114
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autophagy suppresses cell migration by degrading GEF-H1, a RhoA GEF (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Yoshida, M. Tsujioka, S. Honda, S. Shimizu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 23 ページ: 34420-9
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8883
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Situ Characterization of Bak Clusters Responsible for Cell Death Using Single Molecule Localization Microscopy (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Nasu, A. Benke, S. Arakawa, G. Yoshida, G. Kawamura, S. Manley, S. Shimizu, T. Ozawa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 27505-27505
  • DOI: 10.1038/srep27505
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Golgi membrane-associated degradation pathway in yeast and mammals (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Yamaguchi, S. Arakawa, T. Kanaseki, T. Miyatsuka, Y. Fujitani, H. Watada, Y. Tsujimoto, S. Shimizu
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 35 号: 18 ページ: 1991-2007
  • DOI: 10.15252/embj.201593191
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRF2 Protein Interacts with Core Histones to Stabilize Chromosome Ends. (2016)
  • 著者名/発表者名: Konishi A, Izumi T, Shimizu S
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291(39) 号: 39 ページ: 20798-810
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.719021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of PPM1D as an essential Ulk1 phosphatase for genotoxic stress‐induced autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Torii, T. Yoshida, S. Arakawa, S. Honda, A. Nakanishi, S. Shimizu
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 11 号: 11 ページ: 1552-1564
  • DOI: 10.15252/embr.201642565
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autophagy controls centrosome number by degrading Cep63. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Honda S, Konishi A, Satoko Arakawa S, Murohashi M, Yamaguchi H, Torii S, Tanabe M, Tanaka S, Warabi E, Shimizu S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 13508-13508
  • DOI: 10.1038/ncomms13508
  • NAID: 120007129257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] オートファジーが関わる細胞死 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 日本Cell Death学会
• [学会発表] 新規オートファジーの分子機構とその破綻による疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第22回 日本病態プロテアーゼ学会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of molecularly targeted anticancer agents based on the regulation of autophagic cell death (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第76回日本癌学会
• [学会発表] Identification of natural product against fatty liver disease based on the induction of alternative autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: ICNIM2016
  • 発表場所: Hotel Royton, Sapporo
  • 国際学会
• [学会発表] Alternative Autophagy is Essential for Neuronal Cell Maintenance (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: Brain Protein Aging and Dementia Control International Workshop
  • 発表場所: Kakuyu Kaikan in Nagoya University, Nagoya
  • 国際学会
• [学会発表] Mitophagy and alternative autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S
  • 学会等名: The 13th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine
  • 発表場所: TKP Garden City Shinagawa, Shinagawa
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Macroautophagy mediates elimination of mitochondria from embryonic reticulocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第78回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 招待講演
• [備考] 病態細胞生物ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html
• [備考] 病態細胞生物学分野ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html