シグナル伝達抑制による新規抗ウイルス戦略への挑戦

• 研究課題/領域番号: 16K15258
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 松川 昭博 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90264283)
• 研究協力者: 楊 旭 ; 孫 翠明 ; 高 桐 ; 宮武 秀行 ; 近藤 聖之
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 感染症 / シグナル伝達抑制 / MAPKシグナル伝達 / ウイルス感染 / シグナル伝達

研究成果の概要

本研究課題では、ウイルス感染のメカニズムをRas-Raf-ERK/MAPKとその内因性抑制因子Spred2の観点から明らかにし、Spred2の補充よるERK抑制を介した抗ウイルス戦略に挑戦した。Spred2遺伝子導入により、ERK-MAPKの活性化は抑制され、ウイルス感染は抑制できた。Spred2過剰発現マウスでのウイルス感染に差はなく、生来発現するSpred2で必要な抑制系は作動していると考えられた。今回作製した膜透過性ペプチドを付加したSpred2はERK活性化を抑制できなかったが、機能性Spred2タンパクの補充は、新しい抗ウイルス薬となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題により、Spred2導入によるウイルス感染制御を確認できた。Spred2過剰発現マウスの検討から、健常時は生来発現するSpred2により必要な抑制系は作動していると考えられた。本研究により、ヒトインフルエンザ感染血清や肺線維症肺での解析も実施できた。これらの疾患時に、膜透過性ペプチドを付加した機能性Spred2タンパクを補充できれば、汎用性の高い新しい抗ウイルス薬となる可能性が示唆された。これらの臨床データをもとに、新たな抗ウイルス戦略が期待できた意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] A Novel Combination Cancer Therapy with Iron Chelator Targeting Cancer Stem Cells via Suppressing Stemness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Katsura, Toshiaki Ohara, Kazuhiro Noma, Takayuki Ninomiya, Hajime Kashima, Takuya Kato, Hiroaki Sato, Satoshi Komoto, Toru Narusaka, Yasuko Tomono, Boyi Xing, Yuehua Chen, Hiroshi Tazawa, Shunsuke Kagawa, Yasuhiro Shirakawa, Tomonari Kasai, Masaharu Seno, Akihiro Matsukawa and Toshiyoshi Fujiwara
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 67 ページ: 117-117
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25973
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spred2 Regulates High Fat Diet-Induced Adipose Tissue Inflammation, and Metabolic Abnormalities in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohkura T, Yoshimura T, Fujisawa M, Ohara T, Marutani R, Usami K, Matsukawa A
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 10 ページ: 17-17
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00017
  • NAID: 120006769768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abrogated Caveolin-1 expression via histone modification enzyme Setdb2 regulates brain edema in a mouse model of influenza-associated encephalopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imakita N, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Hara A, Morita-Takemura S, Kasahara K, Matsukawa A, Wanaka A, Mikasa K, Ito T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 284-284
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36489-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Combination Cancer Therapy with Iron Chelator Targeting Cancer Stem Cells via Suppressing Stemness (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsura Y, Ohara T, Noma K, Ninomiya T, Kashima H, Kato T, Sato H, Komoto S, Narusaka T, Tomono Y, Xing B, Chen Y, Tazawa H, Kagawa S, Shirakawa Y, Kasai T, Seno M, Matsukawa A, Fujiwara T
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 11(2) 号: 2 ページ: 177-177
  • DOI: 10.3390/cancers11020177
  • NAID: 120006769762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined effect of anti-high-mobility group box-1 monoclonal antibody and peramivir against influenza A virus-induced pneumonia in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatayama K, Nosaka N, Yamada M, Yashiro M, Fujii Y, Tsukahara H, Liu K, Nishibori M, Matsukawa A, Morishima T
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 91 号: 3 ページ: 361-369
  • DOI: 10.1002/jmv.25330
  • 査読あり
• [雑誌論文] The relationship between the PD-L1 expression of surgically resected and fine-needle aspiration specimens for patients with pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Ohara T, Fujisawa M, Takaki A, Takahara M, Tanaka N, Kato H, Horiguchi S, Yoshida R, Umeda Y, Fushimi S, Yagi T, Matsukawa A, Okada H
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: Apr 29 号: 11 ページ: 1019-1028
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01586-6
  • NAID: 120006839238
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SOCS3 overexpression in T cells ameliorates chronic airway obstruction in a murine heterotopic tracheal transplantation model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mesaki K, Yamane M, Sugimoto S, Fujisawa M, Yoshimura T, Kurosaki T, Otani S, Oto S, Matsukawa A, Toyooka S
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 49(5) 号: 5 ページ: 443-450
  • DOI: 10.1007/s00595-018-1753-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ovarian stromal cells as a source of cancer-associated fibroblasts in human epithelial ovarian cancer: A histopathological study (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa M, Aye Moh-Moh-Aung, Zeng Z, Wani Y, Matsukawa A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13(10) 号: 10 ページ: e0205494-e0205494
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0205494
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SPRED2 deficiency may lead to lung ischemia-reperfusion injury via ERK1/2 signaling pathway activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Yamane M, Yamamoto S, Otani S, Miyoshi K, Sugimoto S, Matsukawa A, Toyooka S, Oto T, Miyoshi S
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 48(12) 号: 12 ページ: 1089-1095
  • DOI: 10.1007/s00595-018-1696-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spred2 Deficiency Exacerbates D-Galactosamine/Lipopolysaccharide -induced Acute Liver Injury in Mice via Increased Production of TNFα (2018)
  • 著者名/発表者名: Yang Xu、Fujisawa Masayoshi、Yoshimura Teizo、Ohara Toshiaki、Sato Miwa、Mino Megumi、San Thar Htet、Gao Tong、Kunkel Steven L.、Matsukawa Akihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 917-917
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18380-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spred2-deficiecy Protects Mice from Polymicrobial Septic Peritonitis by Enhancing Inflammation and Bacterial Clearance (2017)
  • 著者名/発表者名: Itakura Junya、Sato Miwa、Ito Toshihiro、Mino Megumi、Fushimi Soichiro、Takahashi Sakuma、Yoshimura Teizo、Matsukawa Akihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12833-12833
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13204-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sprouty-Related Ena Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein Homology 1-Domain Containing Protein-2 Critically Regulates Influenza A Virus Induced Pneumonia (2016)
  • 著者名/発表者名: Toshihiro Ito, Junya Itakura, Sakuma Takahashi, Miwa Sato, Megumi Mino, Soichiro Fushimi, Masao Yamada, Tuneo Morishima, Steven L. Kunkel, Akihiro Matsukawa
  • 雑誌名: Critical Care Medicine 巻: 44 号: 7 ページ: e530-e543
  • DOI: 10.1097/ccm.0000000000001562
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Role of Spred2 in the Colonic Epithelial Cell Homeostasis and Inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Yoshimura T, Ohkura T, Fujisawa M, Fushimi S, Ito T, Itakura J, Hiraoka S, Okada H, Yamamoto K, Matsukawa A
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 37351-37351
  • DOI: 10.1038/srep37531
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Ras-Raf-ERK/MAPK経路とその制御因子Spred2による炎症・がんの制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松川昭博
  • 学会等名: 第107回日本病理学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Spred-2 protects mice from ConA-induced liver injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun C, Yshimura T, Fujisawa M, Ohara T, Yang Xu, Matsukawa A
  • 学会等名: 第107回日本病理学会学術集会
• [学会発表] Spred2 deficiency exacerbates visceral adipose tissue inflammation and insulin resistance in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohkura T, Marutani R, Yoshimura T, Fujisawa M, Ohara T, Matsukawa A
  • 学会等名: 第107回日本病理学会学術集会
• [学会発表] MiRNA-200b-3p may play a role in angiogenesis of hepatocellular carcinoma by targeting ERG (2018)
  • 著者名/発表者名: Moh-Moh-Aung A. Fujisawa M, Yoshimura T, Matsukawa A
  • 学会等名: 第107回日本病理学会学術集会
• [学会発表] The role of tumor cell-derived GM-CSF in the progression of 4T1 murine breast cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura T, Nakamura K, Sato M, Li C, Fujisawa M, Mukaida N, Matsukawa A
  • 学会等名: 第107回日本病理学会学術集会
• [学会発表] ヒト卵巣癌における線維芽細胞の由来 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤澤真義、柳井広之、和仁洋治、伏見聡一朗、松川昭博
  • 学会等名: 第107回日本病理学会学術集会
• [学会発表] ブレオマイシン肺線維症モデルにおけるSpred-2の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原明奈、水田亮、藤澤真義、吉村禎造、松川昭博
  • 学会等名: 第107回日本病理学会学術集会
• [学会発表] 肺腺癌におけるSpred2の役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田陽子、藤澤真義、吉村禎造、Wayan SI, 阪口政清、豊岡伸一、松川昭博
  • 学会等名: 第107回日本病理学会学術集会
• [学会発表] 胎児期に一過性骨髄異常増殖症を発症し胎盤にfetal thrombotic vasculopathyを伴ったダウン症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱崎友洋、藤澤真義、伏見聡一郎、堀田真智子、苗村智、和仁洋治、宮原宏幸、吉村禎造、松川昭博
  • 学会等名: 第107回日本病理学会学術集会
• [学会発表] Spred2 deficiency exacerbates adipose tissue inflammation and systemic insulin resistance in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohkura T, Yoshimura T, Matsukawa A
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Spred-2 protects mice from ConA-induced liver injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sun C, Yoshimura T, Fujisawa M, Ohara T, Xu Y, Matsukawa A.
  • 学会等名: Cytokine 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Spred-2 deficiency exacerbates lipopolysaccharide(LPS)/D-galctosamine (D-GalN) nduced liver injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, shimura T, Fujisawa M, Ohara T, Sun C, Matsukawa A
  • 学会等名: Cytokine 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 膀胱腫瘍におけるRas-ERK経路とその制御因子Spred-2の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.小田晋輔、藤澤真義、吉村禎造、大原利章、河原明奈、山口隆廣、太田陽子、松川昭博
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] Spred-２欠損はGalN/LPS誘導性の急性肝障害を悪化させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 楊旭、吉村禎造、藤澤真義、大原利章、佐藤美和、美野愛、松川昭博
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 間質性肺炎モデルにおけるSpred-2の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原明奈、藤澤真義、吉村禎造、松川昭博
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] Spred-2欠損はGalN/LPS誘導性の急性腎障害を悪化させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 楊旭、吉村禎造、藤澤真義、山口隆廣、小田晋輔、佐藤美和、美野愛、松川昭博
  • 学会等名: 第37回日本炎症再生医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] Spred-2による炎症の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松川昭博
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12
  • 招待講演
• [学会発表] Spred-2欠損はGalN/LPS誘導性の急性腎障害を悪化させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 楊旭、吉村禎造、藤澤真義、大原利章、山口隆廣、タテサン、小田晋輔、佐藤美和、美野愛、松川昭博
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] Spred-2欠損によるシスプラチン腎障害憎悪における好中球の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤井裕生、何佳利、吉村禎造、藤澤真義、佐藤美和、楊旭、松川昭博
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12
• [産業財産権] 徐放性デバイス (2018)
  • 発明者名: 松川昭博、菅生健
  • 権利者名: 松川昭博、菅生健
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018