ヘリコバクター・ピロリ菌による心血管病変発症機構

• 研究課題/領域番号: 16K15273
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 畠山 昌則 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (40189551)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 毒素・エフェクター / ピロリ菌 / CagA / エクソソーム / ヘリコバクター・ピロリ / 血管病変 / トランスジェニックマウス / 細菌 / 循環器・高血圧

研究成果の概要

近年の疫学研究から発がん性病原タンパクCagを産生するヘリコバクター・ピロリ菌感染と狭心症・心筋梗塞などの心血管病変との関連が示唆されている。我々は、ピロリ菌により胃上皮細胞内に注入されたCagAがエクソソームの構成成分として全身循環系に移行することを見出した。本研究ではピロリ菌CagAが血管内皮細胞にEMT様の形態変化と運動性亢進を引き起こすことを明らかにした。さらに、CagAを消化管上皮ならびに血管内皮特異的に発現する遺伝子改変マウスを作成し、 CagAによる心血管病変発症を検証するためのマウスモデル系樹立に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptional co-activator functions of YAP and TAZ are inversely regulated by tyrosine phosphorylation status of Parafibromin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tang, C., Takahashi-Kanemitsu, A., Kikuchi, I., Ben, C. and Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: iScience 巻: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.03.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential mechanisms for SHP2 binding and activation are exploited by geographically distinct Helicobacter pylori CagA Oncoproteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, H., Senda, M., Suzuki, N., Nishikawa, H., Ben, C., Tang, C., Nagase, L., Inoue, K., Senda, T. and Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20 号: 12 ページ: 2876-2890
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sequence Polymorphism and Intrinsic Structural Disorder as Related to Pathobiological Performance of the Helicobacter pylori CagA Oncoprotein (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Hiroko、Hatakeyama Masanori
  • 雑誌名: Toxins 巻: 9 号: 4 ページ: 136-136
  • DOI: 10.3390/toxins9040136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A sour relationship between BabA and Lewis b. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 21 号: 3 ページ: 318-320
  • DOI: 10.1016/j.chom.2017.02.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure and function of <i>Helicobacter pylori</i> CagA, the first-identified bacterial protein involved in human cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 93 号: 4 ページ: 196-219
  • DOI: 10.2183/pjab.93.013
  • NAID: 130006770746
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of PKM2 is involved in the gastric cancer development via regulating cancer specific metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiroki T, Yokoyama M, Tanuma N, Maejima R, Tamai K, Yamaguchi K, Oikawa T, Noguchi T, Miura K, Fujiya T, Shima H, Sato I, Kamiya N, Hatakeyama M, Iijima K, Shimosegawa T and Satoh K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 931-940
  • DOI: 10.1111/cas.13211
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Formation and functional analysis of specific tRNA granules caused by low-dose X-ray irradiation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katano, A., Miyagawa, R., Kobayashi, R., Yamashita, H,, Morikawa, T., Sakumi, A., Tamari, Y., Kamiya, N., Hatakeyama, M., Fukayama, M., Kuni Ohtomo, K. and Nakagawa, K.
  • 雑誌名: Bioimages 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] CEACAM6 is upregulated by Helicobacter pylori CagA and is a biomarker for early gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Roy, R.K., Hoppe, M.M., Sharma, N., Srivastava, S., Tan, K.T., Yang, H., Voon, D.C., Pang, B., The, M., Murata-Kamiya, N., Hatakeyama, M., Samanta, A., Chang, Y.T., Ito, Y., Ho, K.Y., Tan, P., Soong, R., Koeffler, P.H., Yeoh, K.G. and Jeyasekharan, A.D.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 34 ページ: 55290-55301
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Helicobacter pylori cytotoxin CagA is essential for suppressing host heat shock protein expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Lang, B.
  • 雑誌名: Cell Stress Chaperones 巻: 21 号: 3 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/s12192-016-0680-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Helicovanter pylori VacA, acting through receptor tyrosine phosphatase is crucial for CagA phosphorylation in human duodenal carcinoma cell line AZ-521. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano, M., Yahiro, K., Yamazaki, E., Kurazono, H., Akada, J.K., Yamaoka, Y., Niidome, T., Hatakeyama, M., Suzuki, H., Yamamoto, T. Moss, J. and Hirayama, T.
  • 雑誌名: Dis. Model Mech. 巻: 9 号: 12 ページ: 1473-1481
  • DOI: 10.1242/dmm.025361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dephosphorylated parafibromin is a transcriptional coactivator of the Wnt/Hedgehog/Notch pathways. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi I, Takahashi-Kanemitsu A, Sakiyama N, Tang C, Tang PJ, Noda S, Nakao K, Kassai H, Sato T, Aiba A, and Hatakeyama M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 12887-12887
  • DOI: 10.1038/ncomms12887
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of structural polymorphism for the Helicobacter pylori CagA oncoprotein on binding to polarity-regulating kinase PAR1b. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, H., Hayashi, T., Arisaka, F., Senda, T., Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 30031-30031
  • DOI: 10.1038/srep30031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Csk-mediated EPIYA phosphorylation of Pragmin creates a feed-forward Csk activation loop that promotes cell motility. (2016)
  • 著者名/発表者名: Senda, Y., Murata-Kamiya, N. and Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 7 ページ: 972-980
  • DOI: 10.1111/cas.12962
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i><b>Helicobacter pylori</b></i><b> induces IL-1β protein through the inflammasome activation in differentiated macrophagic </b><b>cells </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: Kameoka, S.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 1 ページ: 21-27
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.21
  • NAID: 130005128374
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improvement of Helicobacter pylori CagA crystals by the multi-step soaking method (2016)
  • 著者名/発表者名: Senda, M.
  • 雑誌名: Cryst. Growth Des. 巻: 16 号: 3 ページ: 1565-1571
  • DOI: 10.1021/acs.cgd.5b01692
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Host SHP1 phosphatase antagonizes Helicobacter pylori CagA and can be downregulated by EBV. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saju, P., Murata-Kamiya, N., Hayashi, T., Senda, Y., Nagase, L., Noda, S., Matusaka, K., Funata, S., Kunita, A., Urabe, M., Seto, Y., Fukayama, M., Kaneda, A., Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 1 号: 4 ページ: 16026-16026
  • DOI: 10.1038/nmicrobiol.2016.26
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Determination of the catalytic activity of LEOPARD syndrome- associated SHP2 mutants toward parafibromin, a bona fide SHP2 substrate involved in Wnt signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Saori Noda, Atsushi Takahashi, Takeru Hayashi, Sei-ichi Tanuma and Masanori Hatakeyama
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 469 号: 4 ページ: 1133-1139
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.117
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exosomes as nanocarriers for systemic delivery of the Helicobacter pylori virulence factor CagA (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimoda A, Ueda K, Nishiumi S, Murata-Kamiya N, Mukai SA, Sawada S, Azuma T, Hatakeyama M, Akiyoshi K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 18346-18346
  • DOI: 10.1038/srep18346
  • NAID: 120005689168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヘリコバクター・ピロリによる異所性炎症誘導機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 北海道大学遺伝子病制御研究所セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Role of the Helicobacter pylori CagA oncoprotein in gastric carcinogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第８９回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場、広島市
  • 年月日: 2017-03-09
  • 招待講演
• [学会発表] Collaboration between Helicobacter pylori CagA and Epstein-Barr virus in gastric carcinogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama,M.
  • 学会等名: 19th International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim
  • 発表場所: Novotel Ambassador Hotel Seoul Gangnam,Seoul
  • 年月日: 2017-02-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Wnt,Hedgehog,Notch シグナルを細胞内で統合制御する機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 北海道大学遺伝子病制御研究所セミナー
  • 発表場所: 北海道大学遺伝子病制御研究所、札幌市
  • 年月日: 2017-01-20
  • 招待講演
• [学会発表] Synergy between EBV & H. pylori (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: EHMSG 2017 XXXth International Workshop on Helicobacter and Microbiota in inflammation and Cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がんの発症をうながす細菌叢の偏倚 (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Geographically distinct Helicobactor pylori Cage oncoprotein exploit differential mechanisms for SHP2 binding and activation (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: The 3rd Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胃癌の病態解明から新しい治療へ (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会中国支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] Helicobactor Pylori in Gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: Seoul International Gastic Forum 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ピロリ菌感染を基盤とする胃癌発症機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 日本消化器病学会関東支部第３４２回例会
  • 発表場所: 海運ビル、千代田区
  • 年月日: 2016-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] Parafibromin,a substrate of SHP2 is a transcriptional platform that integrates morphogen signling pathways (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama,M.
  • 学会等名: 12th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: 近畿大学、東大阪市
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Inactivation of the Helicobacter pylori CagA oncoprotein-A potential strategy for prevention of gastic cancer- (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama,M.
  • 学会等名: The 75th AnnualMeeting of the Japanese Cancer Association,Symposium
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2016-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] ピロリ菌による胃発がん機構とその予防的介入 (2016)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 翻訳後修飾プロテオミクス医療研究拠点の形成 第７回シンポジウム
  • 発表場所: 横浜情報文化センター・情文ホール、横浜市
  • 年月日: 2016-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] SHPIホスファターゼを介したピロリ菌CagAの発がん抑制活性とEBウイルスによるその解除 (2016)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第８９回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台市
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Collaboration between Helicobacter pylori CagA and EBV in gastric carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama,M.
  • 学会等名: XXIXth International Workshop on the European Helicobacter & Microbiota in Inflammation and Cancer
  • 発表場所: Magdeburg,Germany
  • 年月日: 2016-09-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SHP1 links Helicobacter pylori and Epstein-Barr virus in gastric carcinoegensis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama,M.
  • 学会等名: The 15th Awaji International forum of Infection and Immunity
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場、淡路市
  • 年月日: 2016-09-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Oncogenic collaboration between Helicobacter pylori and Epstein-Barr virus in gastric carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama,M.
  • 学会等名: Singaoire Gastric Cancer Consortium 9th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: NUHS Auditorium,Singapore
  • 年月日: 2016-07-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ピロリ菌がんタンパク質CagAによる胃はつがん機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第２７回三河感染・免疫研究会
  • 発表場所: ホテルアソシア豊橋、豊橋市
  • 年月日: 2016-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] ピロリ菌がんタンパク質CagA～「胃がん」から「全身病へ」～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 島根大学医学部セミナー
  • 発表場所: 島根大学医学部、出雲市
  • 年月日: 2016-07-05
  • 招待講演
• [図書] Helicobacter pylori (2016)
  • 著者名/発表者名: Senda, S. and Hatakeyama, M.
  • 出版者: Springer