腸内細菌叢および腸管免疫系へ影響を及ぼす口腔内細菌の解析

• 研究課題/領域番号: 16K15293
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 新 幸二 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (60546787)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 腸内細菌 / Th1細胞 / クレブシエラ菌 / TH1細胞 / 口腔細菌 / クレブシエラ / Th1 / dysbiosis / 口腔内細菌 / 粘膜免疫

研究成果の概要

口腔内に存在する細菌が炎症性腸疾患患者の腸内に多く検出されることから、口腔細菌が腸内に定着し炎症を誘導している可能性が示唆されている。そこで本研究では無菌マウスに炎症性腸疾患患者から採取した唾液を投与し、そのマウスの腸内に定着し腸管免疫細胞を活性化する口腔細菌を探索した。その結果、唾液中に存在するクレブシエラ菌が腸内に定着し、大腸TH1細胞の活性化を引き起こすことを見出した。さらにこのクレブシエラ菌は、通常の腸内細菌が存在しているSPFマウスでは腸内への定着が見られず、抗生物質によって腸内細菌叢が乱れた場合にのみ定着すること、またIL-10欠損マウスの腸管炎症を悪化させることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、クローン病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患の発症に口腔由来のクレブシエラ属細菌が関与している可能性があることを明らかにした。これまでクレブシエラ菌が炎症性腸疾患に関与していることを示唆するデータは存在したが、直接の関与を証明した初めての結果であり、したがってクレブシエラ属細菌が慢性炎症性腸疾患に対する新たな創薬標的となり得ることが想定されます。そこで、クレブシエラ属細菌を選択的に排除・殺菌する抗生物質などの開発やクレブシエラ属細菌が腸管内に定着させないような薬剤の開発を通して、これら疾患の予防法や治療薬の開発につながることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver T helper 17 cell immune response in primary sclerosing cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Sasaki N, Aoki R, Miyamoto K, Suda W, Teratani T, Suzuki T, Koda Y, Chu PS, Taniki N, Yamaguchi A, Kanamori M, Kamada N, Hattori M, Ashida H, Sakamoto M, Atarashi K, Narushima S, Yoshimura A, Honda K, Sato T, Kanai T.
  • 雑誌名: Nat Microbiol. 巻: 4 号: 3 ページ: 492-503
  • DOI: 10.1038/s41564-018-0333-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation" Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammationx (2017)
  • 著者名/発表者名: Atarashi K, Suda W, Luo C, Kawaguchi T, Motoo I, Narushima S, Kiguchi Y, Yasuma K, Watanabe E, Tanoue T, Thaiss CA, Sato M, Toyooka K, Said HS, Yamagami H, Rice SA, Gevers D, Johnson RC, Segre JA, Chen K, Kolls JK, Elinav E, Morita H, Xavier RJ, Hattori M, Honda K.
  • 雑誌名: Science 巻: 358 号: 6361 ページ: 359-365
  • DOI: 10.1126/science.aan4526
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 口腔由来クレブシエラ菌の腸内定着と炎症誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新幸二
  • 学会等名: 第 27 回東京免疫フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト腸内フローラと免疫機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新幸二
  • 学会等名: 平成29年度 (公社)日本実験動物学会 維持会員懇談会
  • 招待講演
• [学会発表] 口腔細菌による腸管免疫系活性化機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新幸二
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 口腔内細菌による腸管免疫活性化機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新幸二
  • 学会等名: フォーラム2016 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-09-11
  • 招待講演
• [産業財産権] Th1細胞を誘導する細菌 (2017)
  • 発明者名: 本田 賢也、新 幸二、成島 聖子、須田 亙、服部 正平
  • 権利者名: 学校法人慶應義塾
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 取得年月日: 2018
  • 外国
• [産業財産権] Th1細胞を誘導するヒト口腔内細菌 (2017)
  • 発明者名: 本田賢也、新幸二、成島聖子、須田亙、服部正平
  • 権利者名: 本田賢也、新幸二、成島聖子、須田亙、服部正平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国