蛋白ー蛋白相互作用（PPI)阻害剤による神経疾患治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K15317
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 佐々木 勉 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (20534879)
• 研究分担者: 平田 佳之 大阪薬科大学, 薬学部, 助教 (00745854) ; 長岡 康夫 関西大学, 化学生命工学部, 教授 (90243039)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: PPI阻害剤 / p53 / MDM2 / MDMX / 神経細胞 / 血管内皮 / 血管内皮細胞 / 血液脳関門 / 蛋白相互作用阻害剤 / 神経保護剤 / 低分子化合物 / 脳虚血 / パーキンソン病 / 脳神経疾患 / 蛋白質 / 蛋白蛋白相互作用 / 創薬化学 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

脳虚血、神経変性疾患にても、原因蛋白質や病因は色々と明らかにされたが、臨床的に神経保護効果を有する治療薬は非常に少ない。本研究では、特定のタンパク質間相互作用 (Protein-Protein Interaction; PPI)を標的としたPPI阻害剤による創薬を目指した。癌抑制遺伝子p53は中枢神経系にても多くの細胞死に関与する。そこでp53に関するPPI阻害剤など、特にp53とMDM2,MDMXの相互作用を阻害剤する薬剤の新規合成を施行。p53-MDM2/MDMX阻害剤は脳梗塞モデルにても神経保護効果を確認した。又、パーキンソン病モデルマウスにおける黒質における神経保護効果も確認できた。

研究成果

• [雑誌論文] New 5-Aryl-Substituted 2-Aminobenzamide-Type HDAC Inhibitors with a Diketopiperazine Group and Their Ameliorating Effects on Ischemia-Induced Neuronal Cell Death. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Sasaki T, Kanki H, Choong CJ, Nishiyama K, Kubo G, Hotei A, Taniguchi M, Mochizuki H, Uesato S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1400-1400
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19664-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Febuxostat ameliorates secondary progressive experimental autoimmune encephalomyelitis by restoring mitochondrial energy production in a GOT2-dependent manner (2017)
  • 著者名/発表者名: Honorat Josephe A.、Nakatsuji Yuji、Shimizu Mikito、Kinoshita Makoto、Sumi-Akamaru Hisae、Sasaki Tsutomu、Takata Kazushiro、Koda Toru、Namba Akiko、Yamashita Kazuya、Sanda Eri、Sakaguchi Manabu、Kumanogoh Atsushi、Shirakura Takashi、Tamura Mizuho、Sakoda Saburo、Mochizuki Hideki、Okuno Tatsusada
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 11 ページ: e0187215-e0187215
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0187215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma D-dimer levels and ischaemic lesions in multiple vascular regions can predict occult cancer in patients with cryptogenic stroke. (2017)
  • 著者名/発表者名: Gon Y, Sakaguchi M, Takasugi J, Kawano T, Kanki H, Watanabe A, Oyama N, Terasaki Y, Sasaki T, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Eur J Neurol. 巻: Mar;24(3) 号: 3 ページ: 503-508
  • DOI: 10.1111/ene.13234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Application of 5-Aryl-Substituted 2-Amino- benzamide Type of HDAC1/2-Selective Inhibitors to Pharmaceuticals. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uesato S, Hirata Y, Sasaki T.
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 巻: 22, Dec 号: 40 ページ: 6149-6159
  • DOI: 10.2174/1381612822666161208143417
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery of new low-molecular-weight p53-Mdmx disruptors and their anti-cancer activities (2016)
  • 著者名/発表者名: Uesato, S.; Matsuura, Y.; Matsue, S.; Sumiyoshi, T.; Hirata, Y.; Takemoto, S.; Kawaratani, Y.; Yamai, Y.; Ishida, K.; Sasaki, T.; Enari, M.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 号: 8 ページ: 1919-1926
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.03.021
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 脳虚血時における分泌型Lynx1の動態の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木勉、神吉 秀明、松村 成暢、河野 友裕、上里 新一、坂口 学、望月秀樹
  • 学会等名: 第43回日本脳卒中学会学術集会（STROKE 2018）
• [学会発表] CRTC2 played important role for ischemic stroke (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Kanki, Tsutomu Sasaki, Manabu Sakaguchi, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Sasaki T, Kanki H, Hirata Y, Yen H, Kawano T1, Sakaguchi M, Uesato S and Mochizuki H (2018)
  • 著者名/発表者名: New Type HDAC Inhibitors with a Diketopiperazine Group and Ameliorating Effects on Ischemic Injury
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] The mechanisms of neuroprotective effects of isoform selective HDAC inhibitors for brain ischemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Kanki H, Choong CJ, Baba K, Hirata Y, Sakaguchi M, Uesato S and Mochizuki H
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology (WCN 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Screening for small-molecule inhibitors of protein-protein interaction (PPI) with neuroprotective effect in experimental PD (2017)
  • 著者名/発表者名: Choong CJ, Sasaki T, Baba K, Hirata Y, Uesato S and Mochizuki H
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology (WCN 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Small-molecule p53/negative regulator-interaction inhibitors confer neuroprotection against MPP+/MPTP-induced neurotoxicity in experimental PD (2017)
  • 著者名/発表者名: Chi-Jing Choong, Tsutomu Sasaki, Hideki Hayakawa, Kousuke Baba, Yoshiyuki Hirata, Shinichi Uesato, and Hideki Mochizuki
  • 学会等名: Suzhou Basic Scientists Summer School 2017
  • 国際学会
• [学会発表] CRTC2 enhanced angiogenesis and endothelial function (2017)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Kanki, Tsutomu Sasaki, Manabu Sakaguchi, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology (WCN 2017)
  • 国際学会