α1-酸性糖蛋白質によるTLR4・マクロファージ制御を基盤とした腎疾患治療戦略

• 研究課題/領域番号: 16K15320
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• 研究分担者: 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145) ; 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: alfa1-acid glycoprotein / kidney disease / TLR4 / macrophage / 腎線維化 / ビタミンD / AGP / α1-酸性糖蛋白質 / アドリアマイシン腎障害 / マクロファージ / 糸球体バリア / α1-酸性糖タンパク質 / 慢性腎臓病

研究成果の概要

Alfa1-酸性糖蛋白質(AGP)は急性相反応物質として知られており、近年、我々はAGP の抗炎症作用を新たに見出してきた。本研究では、アドリアマイシン腎症マウスに対するAGPの腎保護効果を検討した。その結果、AGP の投与は、蛋白尿を減少させ、腎組織障害を改善した。その際、腎臓におけるTNF-alfaとマクロファージマーカーF4/80 の発現量が減少した。また、マクロファージにAGP を添加したところIL-10 の増加とiNOS 発現減少が観察された。同時にCD163 の発現も増大した。AGP はマクロファージに起因する炎症反応の沈静化を介して腎保護効果を発揮することを初めて見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Dual therapeutic effects of an albumin-based nitric oxide donor on two experimental models of chronic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshiro S, Ishima Y, Maeda H, Honda N, Bi J, Kinoshita R, Ikeda M, Iwao Y, Imafuku T, Nishida K, Miyamura S, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 107 号: 3 ページ: 848-855
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.10.023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Parathyroid hormone contributes to the down-regulation of cytochrome P450 3A through the cAMP/PI3K/PKC/PKA/NF-κB signaling pathway in secondary hyperparathyroidism (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Sugimoto R, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Fujimura R, Bi J, Nishida K, Sakaguchi Y, Murata M, Maeda H, Hirata K, Jingami S, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 145 ページ: 192-201
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2017.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Implications Associated With the Posttranslational Modification-Induced Functional Impairment of Albumin in Oxidative Stress-Related Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Imafuku T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: S0022-3549 号: 9 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The down-regulation of ABCG2, a urate exporter, by parathyroid hormone enhances urate accumulation in secondary hyperparathyroidism (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto R, Watanabe H, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Sakaguchi Y, Murata M, Nishida K, Miyamura M, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Toru Maruyama
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 91 号: 3 ページ: 658-670
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.09.041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate potentiates skeletal muscle atrophy by inducing the oxidative stress-mediated expression of myostatin and atrogin-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Enoki Y, Watanabe H, Arake R, Sugimoto R, Imafuku T, Tominaga Y, Ishima Y, Kotani S, Nakajima M, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 32084-32084
  • DOI: 10.1038/srep32084
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Carbon monoxide-bound hemoglobin vesicles ameliorate multiorgan injuries induced by severe acute pancreatitis in mice by their anti-inflammatory and antioxidant properties (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagao S, Taguchi K, Sakai H, Yamasaki K, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Int J Nanomedicine 巻: 11 ページ: 5611-5620
  • 査読あり
• [学会発表] In silico解析へ向けたα1-酸性糖タンパク質異型間の薬物結合選択性に寄与するアミノ酸残基の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村侑加、渡邊博志、中村照也、池鯉鮒麻美、石躍華奈、前田仁志、山縣ゆり子、小田切優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] 脂質クオリティに着目した腎不全病態の新規メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、鬼木 健太郎、猿渡 淳二、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
  • 学会等名: 第30回腎と脂質研究会
• [学会発表] 脂質クオリティに着目した腎不全病態の新規メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、鬼木 健太郎、猿渡 淳二、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
  • 学会等名: 第8回腎不全研究会
• [学会発表] 副甲状腺ホルモンはcAMP/PI3K/PKC/PKA/NF-κBシグナル経路を介してシトクロームP450 3Aの発現低下に寄与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 池上孝明、渡邊博志、杉本龍星、平田憲史郎、陣上祥子、田中元子、深川雅史、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第32回年会
• [学会発表] AKI誘発急性肺障害モデルにおける血中滞留型チオレドキシンの有効性評価（口頭発表） (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田 健人、宮久 優子、 渡邊 博志、異島 優、小田切 優樹、深川 雅史、丸山 徹
  • 学会等名: 第7回腎不全研究会
  • 発表場所: 東京：全社協・灘尾ホール
  • 年月日: 2016-12-10
• [学会発表] α1―酸性糖タンパク質バリアント間の薬物結合選択性に寄与するアミノ酸残基の同定 （口頭発表） (2016)
  • 著者名/発表者名: 石躍 華奈、渡邉 博志、中村 照也、池鯉鮒 麻美、小早川 敬博、石井 宏志、山縣 ゆり子、森岡 弘志、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第33回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 鹿児島大学 群元キャンパス
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] 腎線維化マウスに対するビタミンD受容体活性化剤とビタミンA誘導体の治療効果 (口頭発表) *優秀演題賞 (2016)
  • 著者名/発表者名: Bi Jing、西田 健人、藤村 留衣、今福 匡司、富永 結菜、渡邊 博志、 小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第23回 日本血液代替物学会年次大会
  • 発表場所: 早稲田大学・西早稲田キャンパス55号館
  • 年月日: 2016-11-24
• [学会発表] Long-acting albumin-thioredoxin fusion protein prevents AKI-associated acute lung injury（ポスター発表） (2016)
  • 著者名/発表者名: Kento Nishida, Hiroshi Watanabe, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
  • 学会等名: 第49回米国腎臓学会議 Kidney Week-ASN
  • 発表場所: USA：Chicago McCormick Place
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] Long-acting albumin-thioredoxin fusion protein ameliorates acute kidney injury and its associated acute lung injury*The APSTJ Global Education Seminar Presentation Award 2016 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kento Nishida, Hiroshi Watanabe, Masako Miyahisa, Yu Ishima, Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: The APSTJ Global Education Seminar
  • 発表場所: 長崎大学薬学部
  • 年月日: 2016-10-22
• [学会発表] 腎線維化マウスに対するビタミンD受容体活性化剤とビタミンA誘導体の治療効果（口頭発表） (2016)
  • 著者名/発表者名: Bi Jing、西田 健人、藤村 留衣、今福 匡司、富永 結菜、渡邊 博志、小田切優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第31回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 長野：キッセイ文化ホール 松本市総合体育館
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 腎糸球体への移行性を有するα 1-酸性糖蛋白質は糸球体バリア保持機能と抗炎症作用により慢性腎不全を改善する（ポスター発表） (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤村 留衣、西田 健人、渡邊 博志、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第31回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 長野：キッセイ文化ホール 松本市総合体育館
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Design and evaluation of long-acting thioredoxin by using albumin fusion technology as a superior therapeutic agent for acute kidney injury (口頭発表、シンポジウム) (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: 第1回 日韓若手薬剤学研究者ワークショップ(The 1st Workshop for Japan-Korea Young Scientists on Pharmaceutics )
  • 発表場所: 京都：京都教育文化センター
  • 年月日: 2016-06-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Renoprotective Effect of Long Acting Thioredoxin by Modulating Oxidative Stress and Macrophage Migration Inhibitory Factor Against Rhabdomyolysis associated Acute Kidney Injury（ポスター） (2016)
  • 著者名/発表者名: Kento Nishida, Hiroshi Watanabe, Tadashi Imafuku, Yu Ishima, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: 第1回 日韓若手薬剤学研究者ワークショップ(The 1st Workshop for Japan-Korea Young Scientists on Pharmaceutics )
  • 発表場所: 京都：京都教育文化センター
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] 急性相蛋白質であるα1-酸性糖蛋白質は抗炎症性作用によりアドリアマイシン腎症を改善する（口頭発表） (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤村 留衣、西田 健人、渡邊 博志、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、会議センター
  • 年月日: 2016-06-17
• [図書] Albumin as a biomarker Human serum albumin: Pharmaceutical and medical applications, edited by Masaki Otagiri (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama
  • 総ページ数: 19
  • 出版者: Springer
• [図書] タンパク結合率の臨床的な意義を教えて下さい。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志、丸山徹
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 月刊薬事
• [図書] CKD-MBDにおけるリン吸着薬の進歩と治療選択～リンと鉄の関連を含めて～ 最新透析医療 先端技術との融合 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中元子、伊藤和子、奥田智子、今福匡史、渡邊博志、丸山徹、小泉賢洋、角田隆俊、深川雅史
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [備考] 薬剤学分野ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [産業財産権] α１－酸性糖タンパク質の血中濃度の上昇をメカニズムとした慢性腎臓病治療薬 (2017)
  • 発明者名: 丸山徹 、渡邊博志 、異島優 、藤村留衣 、小田切優樹
  • 権利者名: 丸山徹 、渡邊博志 、異島優 、藤村留衣 、小田切優樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] α１－酸性糖タンパク質の血中濃度上昇をメカニズムとした慢性腎臓病治療薬 (2017)
  • 発明者名: 丸山徹、渡邊博志、異島優、藤村留依、小田切優樹
  • 権利者名: 丸山徹、渡邊博志、異島優、藤村留依、小田切優樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-03-25