慢性ストレス関連疾患の機序の解明と治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 16K15411
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 埼玉医科大学 (2018-2019); 名古屋大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 竹下 享典 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (70444403)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ストレス / 情動ストレス / ACE2 / レニン-アンギオテンシン系 / キサンチン酸化酵素 / DPP－４ / 慢性炎症 / 酸化ストレス / 耐糖能異常 / Dipeptidyl Peptidase-4 / 内科

研究成果の概要

慢性ストレスはメタボリック症候群、糖尿病、高尿酸血症、血栓症の原因となりうるが、機序は不明であった。我々は拘束ストレスによるマウス慢性ストレスモデルを解析して、ストレスは内臓脂肪の融解によって慢性炎症が起こすこと、そしてその結果これらの病態を引き起こすことを示した。この慢性脂肪炎症にDPP-4、XORがかかわっており、これらの阻害薬がストレス関連疾患の治療に有効であることを示した。
過敏性腸症候群の動物モデルである同モデルにおいて、腸管炎症にレニンアンギオテンシン系が関わっていることを明らかにした。その影響は腸内細菌叢とセロトニン代謝にも及ぶ。アンギオテンシン受容体阻害薬がこの病態を改善した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性ストレスはメタボリック症候群、糖尿病、高尿酸血症、血栓症の原因となりうるが、機序は不明であったが、これを明らかにした。特に高血圧、糖尿病、高尿酸血症治療薬でこれらの病態を抑えることができたのはdrug repositioning、成人病、メタボリック症候群の治療の動機付けになると考える。
これらの結果についてプレスリリースを行ったところ、マスコミ各社より取材、SNSで話題になるなど社会的な関心の高さがうかがえた。

研究成果

• [雑誌論文] Sharpening the Focus: Acupuncture Interrupts the Brain?Gut Vicious Cycle Underlying Functional Dyspepsia (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Kyosuke
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: 65 号: 6 ページ: 1578-1580
  • DOI: 10.1007/s10620-020-06080-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic stress augments esophageal inflammation, and alters the expression of transient receptor potential vanilloid?1 and protease?activated receptor 2 in a murine model (2019)
  • 著者名/発表者名: Wulamu Wubulikasimu、Yisireyili Maimaiti、Aili Aikebaier、Takeshita Kyosuke、Alimujiang Aziguli、Aipire Aliyeguli、Li Yiliang、Jiang Yuan、Aizezi Maimaitiaili、Li Zanlin、Abudureyimu Kelimu
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 2019 ページ: 5386-5396
  • DOI: 10.3892/mmr.2019.10192
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Xanthine oxidase inhibition by febuxostat attenuates stress-induced hyperuricemia, glucose dysmetabolism, and prothrombotic state in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maimaiti Yisireyili
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 1266-1266
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01366-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sokolow-Lyon voltage is suitable for monitoring improvement in cardiac function and prognosis of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukaya K, Takeshita K, Okumura T, Hiraiwa H, Aoki S, Ichii T, Sugiura Y, Kitagawa K, Kondo T, Watanabe N, Kano N, Furusawa K, Sawamura A, Morimoto R, Bando Y, Murohara T.
  • 雑誌名: Ann Noninvasive Electrocardiol. 巻: 22 号: 5
  • DOI: 10.1111/anec.12431
  • 査読あり
• [雑誌論文] O-GlcNAc on NOTCH1 EGF repeats regulates ligand-induced Notch signaling and vascular development in mammals (2017)
  • 著者名/発表者名: *Shogo Sawaguchi, *Shweta Varshney, *Mitsutaka Ogawa, Yuta Sakaidani, Hirokazu Yagi, Kyosuke Takeshita, Toyoaki Murohara, Koichi Kato, Subha Sundaram , Pamela Stanley and Tetsuya Okajima. (*equal contribution)
  • 雑誌名: eLife 巻: 6
  • DOI: 10.7554/elife.24419
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase- IV inhibitor alogliptin improves stress-induced insulin resistance and prothrombotic state in a murine model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maimaiti Yisireyili
  • 雑誌名: Psychoneuroendocrinology 巻: 73 ページ: 186-195
  • DOI: 10.1016/j.psyneuen.2016.08.004
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Xanthine oxidase inhibitor attenuates stress-induced hyperuricemia and prothrombotic state (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹下享典
  • 学会等名: 第40回 日本血栓止血学会学術集会