生体高分子シミュレーションによる抗ウイルス薬耐性化仮想アッセイシステムの構築

• 研究課題/領域番号: 16K15420
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418)
• 研究分担者: 須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460) ; 森川 賢一 北海道大学, 大学病院, 助教 (60384377)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ウイルス肝炎 / C型肝炎 / 薬剤耐性 / DAA薬剤耐性 / 医学

研究成果の概要

我々は、分子動力学解析法により、DAAの標的蛋白との結合モデルを構築し、ウイルス薬剤耐性変異が標的結合性、複合体安定性に与える影響を解析し、HCV replicon細胞を用いたデータとの関連解析をおこなった。シミュレーションにより、NS5A2量体が安定して小胞体膜上に局在するための最適構造を確定した。分子動力学シミュレーションで得られた仮説(モデル)を検証するためにNS5A阻害薬に対する耐性変異を有するHCV repliconおよびHCV genotype 1b培養系を構築し、増殖能および薬剤感受性を解析し、シミュレーションでの結合安定性と薬剤感受性が逆相関することが確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Safety and efficacy of sofosbuvir and ribavirin for genotype 2 hepatitis C Japanese patients with renal dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Sho T, Suda G,, Nagasaka A, Yamamoto Y, Furuya K, Kumagai K, Uebayashi M, Terashita K, Kobayashi T, Tsunematsu I, Onodera M, Meguro T, Kimura M, Ito J, Umemura M, Izumi T, Kawagishi N, Ohara M, Ono Y, Nakai M, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N
  • 雑誌名: Heptology Research 巻: in press 号: 7 ページ: 529-538
  • DOI: 10.1111/hepr.13056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus-induced innate immune responses in human iPS cell-derived hepatocyte-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Fuminori、Kunito Takemaru、Takayama Kazuo、Hashimoto Rina、Tachibana Masashi、Sakamoto Naoya、Wakita Takaji、Mizuguchi Hiroyuki
  • 雑誌名: Virus Research 巻: 242 ページ: 7-15
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2017.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Add-on effects of fluvastatin in simeprevir/pegylated-interferon/ribavirin combination therapy for patients with genotype 1 hepatitis C virus infection: A randomized controlled study (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparing the risk of hepatitis B virus reactivation between direct-acting antiviral therapies and interferon-based therapies for hepatitis C (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi N.、Suda G.、Onozawa M.、Kimura M.、Maehara O.、Ohara M.、Izumi T.、Umemura M.、Ito J.、Nakai M.、Sho T.、Natsuizaka M.、Morikawa K.、Ogawa K.、Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 24 号: 12 ページ: 1098-1106
  • DOI: 10.1111/jvh.12737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Daclatasvir and asunaprevir in hemodialysis patients with hepatitis C virus infection: a nationwide retrospective study in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda Goki、Morikawa Kenichi、et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53 号: 1 ページ: 119-128
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1353-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retreatment with sofosbuvir, ledipasvir, and add-on ribavirin for patients who failed daclatasvir and asunaprevir combination therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Ogawa K, Yamamoto Y, Katagiri M, Furuya K, Kumagai K, Konno J, Kimura M, Kawagishi N, Ohara M, Umemura M, Ito J, Izumi T, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Tsubota A, Shimada N, Iio E, Tanaka Y, Sakamoto N; NORTE Study Group.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 1122-1129
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1328-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Paradoxical Effects of Different Hepatitis C Viral Loads on Host DNA Damage and Repair Abilities. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang SC, Lai KR, Li CY, Chiang CS, Yu GY, Sakamoto N, Tu WY, Hsieh MH, Huang JF, Chuang WL, Dai CY, Yu ML
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164281
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Safety and efficacy of daclatasvir and asunaprevir in hepatitis C virus infected patients with renal impairment (2017)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Nagasaka A, Yamamoto Y, Furuya K, Kumagai K, Kudo M, Terashita K, Kobayashi T, Tsunematsu I, Yoshida J, Meguro T, Kimura M, Ito J, Umemura M, Izumi T, Tsunematsu S, Sato F, Tsukuda Y, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N; NORTE Study Group.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1127-1136
  • DOI: 10.1111/hepr.12851
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Retinoid derivative Tp80 exhibits anti-hepatitis C virus activity through restoration of GI-GPx expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ngoc NB, Okuno Y, Ajiro M, Iida K, Denawa M, Yamamoto M, Sakamoto N, Kagechika H, Hagiwara M
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 1224-1234
  • DOI: 10.1002/jmv.24739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis B virus X protein impairs α-interferon signaling via up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3 and protein phosphatase 2A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu S, Suda G, Yamasaki K, Kimura M, Izumi T, Umemura M, Ito J, Sato F, Nakai M, Sho T, Morikawa K, Ogawa K, Tanaka Y, Watashi K, Wakita T, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 89 号: 2 ページ: 267-275
  • DOI: 10.1002/jmv.24643
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-adipogenic and antiviral effects of l-carnitine on hepatitis C virus infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukuda Y, Suda G, Tsunematsu S, Ito J, Sato F, Terashita K, Nakai M, Sho T, Maehara O, Shimazaki T, Kimura M, Morikawa K, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 89 号: 5 ページ: 857-866
  • DOI: 10.1002/jmv.24692
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Viral life cycle of hepatitis B virus : host factors and druggable targets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morikawa K, Suda G, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: EPub 号: 9 ページ: 871-877
  • DOI: 10.1111/hepr.12650
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prevalence and characteristics of naturally occurring sofosbuvir resistance-associated variants in patients with hepatitis C virus genotype 1b infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito J, Suda G, Yamamoto Y, Nagasaka A, Furuya K, Kumagai K, Kikuchi H, Miyagishima T, Kobayashi T, Kimura M, Yamasaki K, Umemura M, Izumi T, Tsunematsu S, Sato F, Tsukuda Y, Terashita K, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press 号: 13 ページ: 1294-1303
  • DOI: 10.1111/hepr.12685
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resistance Analyses of Japanese Hepatitis C-Infected Patients Receiving Sofosbuvir or Ledipasvir/Sofosbuvir Containing Regimens in Phase 3 Studies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizokami M, Dvory-Sobol H, Izumi N, Nishiguchi S, Doehle B, Svarovskaia ES, De-Oertel S, Knox S, Brainard DM, Miller MD, Mo H, Sakamoto N, Takehara T, Omata M
  • 雑誌名: J Viral Hepat 巻: 23 号: 10 ページ: 780-788
  • DOI: 10.1111/jvh.12549
  • 査読あり