動脈硬化進行と共に変化するsmall RNAワールドのネットワーク統合解析

• 研究課題/領域番号: 16K15438
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 神吉 康晴 東京大学, アイソトープ総合センター, 助教 (00534869)
• 研究協力者: 東島 佳毅
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 動脈硬化 / microRNA / ヒストン修飾酵素 / エピゲノム / small RNA / 血管内皮細胞 / 接着因子 / ヒストン脱メチル化酵素 / 染色体構造 / Hi-C / 分子血管学

研究成果の概要

本研究では、まず、培養ヒト血管内皮細胞を用いて、動脈硬化の初期イベントである単球接着に関与するmicroRNA (miRNA) を網羅的に同定した。その中から、特にmiR-3679-5pに着目して解析したところ、miR-3679-5pは単球接着を抑制することを見出した。更に、このmiRの標的遺伝子として2つのヒストン修飾酵素KDM7A, KDM6Aを同定し、その機能解析を細胞レベル、マウス個体レベルで行った。その結果、この2つの酵素は相乗的に機能し、血管の慢性炎症を惹起することを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、世界で初めて、「動脈硬化」という血管の慢性炎症を惹起するスタートとなるイベントに関与する2つの酵素を発見した。これら酵素はヒストンの脱メチル化酵素であることから、DNAの塩基配列変化を伴わない遺伝子発現制御機構である「エピゲノム」が、動脈硬化にも寄与していることを示した重要な成果である。また、血管の老化は臓器の機能低下、しいては個体の機能低下に繋がることから、これら酵素の阻害剤は新たな抗動脈硬化薬としての可能性を秘めている。今後は、この酵素の働きを詳細に調べることで、血管特異的な機構を明らかにすることが重要だと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Diego/Jackson Laboratory(米国)
• [雑誌論文] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Matsui Y, Shimamura T, Tsutsumi S, Nakaki R, Abe Y, Link VM, Osaka M, Yoshida M, Watanabe R, Tanaka T, Taguchi A, Miura M, Inoue T, Nangaku M, Kimura H, Furukawa T, Aburatani H, Wada Y, Glass CK, Kanki Y
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: 456491-456491
  • DOI: 10.1101/456491
  • NAID: 120006902140
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of ERG and FLI1 expression in endothelial cells triggers endothelial-to-mesenchymal transition (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai Nao、Ohguchi Hiroto、Nakaki Ryo、Matsumura Yoshihiro、Kanki Yasuharu、Sakai Juro、Aburatani Hiroyuki、Minami Takashi
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 14 号: 11 ページ: e1007826-e1007826
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1007826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide analysis revealed that DZNep reduces tubulointerstitial fibrosis via down-regulation of pro-fibrotic genes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Hirakawa Y, Kanki Y, Nakaki R, Suzuki Y, Tanaka T, Aburatani H, Nangaku M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 28 号: 1 ページ: 3779-3779
  • DOI: 10.1038/s41598-018-22180-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Cardiomyocyte-Fated Progenitors from Human-Induced Pluripotent Stem Cells Marked with CD82 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda Masafumi、Kanki Yasuharu、Masumoto Hidetoshi、Funakoshi Shunsuke、Hatani Takeshi、Fukushima Hiroyuki、Izumi-Taguchi Akashi、Matsui Yusuke、Shimamura Teppei、Yoshida Yoshinori、Yamashita Jun K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 2 ページ: 546-556
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.12.057
  • NAID: 120006460050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel lnc RNA regulated by HIF-1 inhibits apoptotic cell death in the renal tubular epithelial cells under hypoxia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Hirakawa Y, Kanki Y, Kushida N, Nakaki R, Suzuki Y, Tanaka T, Aburatani H, Nangaku M.
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 5 号: 8 ページ: e13203-e13203
  • DOI: 10.14814/phy2.13203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamically and epigenetically coordinated GATA/ETS/SOX transcription is indispensable for endothelial cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Nakaki R, Shimamura T, Matsunaga T, Yamamizu K, Katayama S, Suehiro JI, Osawa T, Aburatani H, Kodama T, Wada Y, Yamashita JK, Minami T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 4344-4358
  • DOI: 10.1093/nar/gkx159
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第5回日本血管生物医学会若手研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki, Yoshiki Higashijima, Yusuke Matsui, Teppei Shimamura, Shuichi Tsutsumi, Yohei Abe, Verena M. Link, Hiroyuki Aburatani , Christopher K. Glass
  • 学会等名: Keystone Symposia 2019 Epigenetics and Human Disease
  • 国際学会
• [学会発表] クライオ電子顕微鏡による単粒子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第14回臨床プロテオゲノミクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] クライオ電子顕微鏡による単粒子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: BioExpo 2018
  • 招待講演
• [学会発表] microRNA-histone modification network in TNF-α-stimulated inflammatory endothelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki
  • 学会等名: The 16th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology（K-J meeting）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A novel epigenetic mechanism revealedtumor associated angiogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Two histone demethylases KDM7A and UTX synergistically modulate chromatin conformation to control inflammation in human endothelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki
  • 学会等名: BIT’s 8th Annual World Congress of Molecular & Cell Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 炎症性サイトカインによる 染色体構造変化の俯瞰的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストン修飾酵素による動脈硬化関連遺伝子発現制御解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第4回血管生物若手研究会
• [学会発表] Single particle analysis by cryo-electron microscopy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki, Sagar Chittori, Doreen Matthies, Prashant Rao, Alan A. Merk, Sriram Subramaniam
  • 学会等名: ConBio2017
  • 招待講演
• [学会発表] microRNA-histone modification netwok in TNFa-stimulated inflammatory endothelium (2017)
  • 著者名/発表者名: 東島 佳毅、神吉 康晴、井上 剛、南学 正臣、古川 哲史、和田 洋一郎
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] Lysine Demethylase 6A And 7A Regulated By MicroRNA-3679-5p Mediates TNF-α-induced Inflammatory Signaling In Vascular Endothelium. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki HIGASHIJIMA,Tsuyoshi INOUE, Masaomi NANGAKU, Youichiro WADA, Tetsushi FURUKAWA,Yasuharu KANKI
  • 学会等名: American Heart Association 2017
  • 国際学会
• [図書] 実験医学2017年8月号 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 血管分化を導く遺伝プログラムの一部を解明 ―血管分化におけるヒストンと転写のはたらきを同定―
  • URL: http://www.ric.u-tokyo.ac.jp/res/res20170328.htm