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新規モデルを用いた非自己免疫性肺胞蛋白症の病態解明と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K15454
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分基金
研究分野 呼吸器内科学
研究機関筑波大学

研究代表者

石井 幸雄  筑波大学, 医学医療系, 教授 (80272194)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード肺胞蛋白症 / 転写因子 / T-bet / リンパ球 / マクロファージ / M-CSF / インターフェロンγ / インターフェロン / 動物モデル / T-bet / 内科
研究成果の概要

肺胞蛋白症は肺胞内にサーファクタント様物質が蓄積し呼吸不全に至る稀な疾患である。T細胞特異的転写因子を高発現するマウスが肺胞蛋白症を自然発症することを発見し、同マウスを用いて発症メカニズムを解析した。T細胞におけるT-bet高発現が持続的なTh1環境をもたらし、骨髄および末梢血単球系細胞の成熟を抑制し、肺組織におけるマクロファージのフェノタイプを変化させることが、同マウスにおける肺胞蛋白症形成の一因であることを明らかにした。M-CSFが単球系細胞の成熟を促進すること、ヒト続発性肺胞蛋白症の肺組織で実際にT-bet発現が更新していることを合わせて明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

成人に発症する肺胞蛋白症は特発性と続発性に分けられる。近年特発性肺胞蛋白症の多くの症例で抗GM-CSF抗体が証明され、自己免疫性肺胞蛋白症として、その病態の理解も進んだ。一方、血液疾患等に伴う続発性肺胞蛋白症の病態生理は今尚不明であり、原疾患と相まってその予後は不良である。T-bet高発現マウスの肺胞蛋白症はGM-CSF非依存的であること、骨髄の異常を伴うこと、肺に炎症を伴うことなど、続発性肺胞蛋白症と類似する点が多く、今回解明した発症機構は続発性肺胞蛋白症の病態を理解する上で極めて重要と考える。続発性肺胞蛋白症は極めて稀な疾患で製薬会社の関心も薄く、同領域の研究はアカデミアの責務でもある。

報告書

(5件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2019 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 6件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 7件)

  • [雑誌論文] Transcription Factor T-bet Attenuates the Development of Elastase-induced Emphysema in Mice2019

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Shigen、Matsuno Yosuke、Tsunoda Yoshiya、Sakurai Hirofumi、Kiwamoto Takumi、Morishima Yuko、Ishii Yukio、Yoh Keigyou、Takahashi Satoru、Hizawa Nobuyuki
    • 雑誌名

      American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology

      巻: 61 号: 4 ページ: 525-536

    • DOI

      10.1165/rcmb.2018-0109oc

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sulforaphane ameliorates steroid insensitivity through an Nrf2-dependent pathway in cigarette smoke-exposed asthmatic mice2018

    • 著者名/発表者名
      Sakurai Hirofumi、Morishima Yuko、Ishii Yukio、Yoshida Kazufumi、Nakajima Masayuki、Tsunoda Yoshiya、Hayashi Shih-Yuan、Kiwamoto Takumi、Matsuno Yosuke、Kawaguchi Mio、Yamamoto Masayuki、Hizawa Nobuyuki
    • 雑誌名

      Free Radical Biology and Medicine

      巻: 129 ページ: 473-485

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.400

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Notch signaling regulates cell density-dependent apoptosis of NIH 3T3 through an IL-6/STAT3 dependent mechanism2018

    • 著者名/発表者名
      Matsuno Yosuke、Kiwamoto Takumi、Morishima Yuko、Ishii Yukio、Hizawa Nobuyuki、Hogaboam Cory M.
    • 雑誌名

      European Journal of Cell Biology

      巻: 97 号: 7 ページ: 512-522

    • DOI

      10.1016/j.ejcb.2018.09.001

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transcription elongation factor P-TEFb is involved in IL-17F signaling in airway smooth muscle cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Nakajima Masayuki, Kawaguchi Mio, Matsuyama Masashi, Ota Kyoko, Fujita Jun, Matsukura Satoshi, Huang Shau-Ku, Morishima Yuko, Ishii Yukio, Satoh Hiroaki, Sakamoto Tohru, Hizawa Nobuyuki.
    • 雑誌名

      Int Arch Allergy Immunol

      巻: 印刷中 号: 2 ページ: 83-90

    • DOI

      10.1159/000488154

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] IL-17F induces IL-6 via TAK1-NFκB pathway in airway smooth muscle cells2017

    • 著者名/発表者名
      Masayuki Nakajima, Mio Kawaguchi, Kyoko Ota, Junichi Fujita, Satoshi Matsukura, Shau-Ku Huang, Yuko Morishima, Yukio Ishii, Hiroaki Satoh, Tohru Sakamoto, Nobuyuki Hizawa.
    • 雑誌名

      Immunity, Inflammation and Disease

      巻: 3 号: 2 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1002/iid3.149

    • NAID

      120007129102

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Inflammation and airway hyperresponsiveness after chlorine exposure are prolonged by Nrf2 deficiency in mice.2017

    • 著者名/発表者名
      Ano S, Panariti A, Allard B, O'Sullivan M, McGovern TK, Hamamoto Y, Ishii Y, Yamamoto M, Powell WS, Martin JG.
    • 雑誌名

      Free Radic Biol Med

      巻: 102 ページ: 1-15

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.017

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Activation of murine invariant NKT cells promotes susceptibility to candidiasis by IL-10-induced modulation of phagocyte antifungal activity2016

    • 著者名/発表者名
      Haraguchi N, Kikuchi N, Morishima Y, Matsuyama M, Sakurai H, Shibuya A, Shibuya K, Taniguchi M, Ishii Y
    • 雑誌名

      Eur J Immunol

      巻: 46 号: 7 ページ: 1691-1703

    • DOI

      10.1002/eji.201545987

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Overexpression of RORγt enhances pulmonary inflammation after infection with Mycobacterium Avium.2016

    • 著者名/発表者名
      Matsuyama M, Ishii Y, Sakurai H, Ano S, Morishima Y, Yoh K, Takahashi S, Ogawa K, Hizawa N
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 11 号: 1 ページ: e0147064-e0147064

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0147064

    • NAID

      120007127851

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Deletion of Elovl6 alters fatty acid composition in lung tissue and enhances allergic airway inflammation.2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshida K, Morishima Y, Sakurai H, Sherpa M, Tsunoda Y, Nakajima M, Matsuyama M, Kiwamoto T, Matsuno Y, Ishii Y, Hizawa N.
    • 学会等名
      2019 International Conference of American Thoracic Society
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of PD-1 pathway in pulmonary MAC infection using mice model.2019

    • 著者名/発表者名
      Nakajima M, Matsuyama M, Kawaguchi M, Sherpa M, Yoshida K, Kiwamoto T, Matsuno Y, Morishima Y, Ishii Y, Hizawa N.
    • 学会等名
      2019 International Conference of American Thoracic Society
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Hyaluronan synthase 2 (HAS2) mediates airway inflammation and remodeling in chronic ovalbumin model of asthma.2019

    • 著者名/発表者名
      Sherpa M, Kiwamoto T, Tsunoda Y, Yoshida K, Osawa H, Nakajima M, Matsuyama M, Matsuno Y, Morishima Y, Ishii Y, Hizawa N.
    • 学会等名
      2019 International Conference of American Thoracic Society
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The role of elongation of very long chain fatty acids family member 6 in allergic airway inflammation.2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshida K, Morishima Y, Sakurai H, Tsunoda Y, Nakajima M, Matsuyama M, Kiwamoto T, Matsuno Y, Ishii Y, Hizawa N
    • 学会等名
      2018 International Conference of American Thoracic Society
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ROS-Nrf2 pathway mediates the development of TGF-b1-induced epithelial-mesenchymal transition through the interaction with notch signaling.2018

    • 著者名/発表者名
      Matsuno Y, Matsuyama M, Kiwamoto T, Morishima Y, Ishii Y, Hizawa N
    • 学会等名
      2018 International Conference of American Thoracic Society
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Hyaluronan synthase 2 dysfunction induce severe eosinophilic airway inflammation via inflammatory cytokines and chemokines.2018

    • 著者名/発表者名
      Kiwamoto T, Tsunoda Y, Sherpa M, Sakurai H, Lin S, Matsuyama M, Matsuno Y, Morishima Y, Ishii Y, Hizawa N
    • 学会等名
      2018 International Conference of American Thoracic Society
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The role of T-bet in emphysema.2017

    • 著者名/発表者名
      Hayashi S, Matsuno Y, Tsunoda Y, Sakurai H, Kiwamoto T, Kawaguchi M, Morishima Y, Ishii Y, Hizawa N.
    • 学会等名
      2017 International Conference of American Thoracic Society
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The effect of sulforaphane on airway dysfunction in mice after chlorine gas exposure.2017

    • 著者名/発表者名
      Ano S, Panariti A, Allard B, O’Sullivan M, McGovern TK, Hamamoto Y, Ishii Y, Powell WS, Martin JG.
    • 学会等名
      2017 International Conference of American Thoracic Society
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 異常活性化T細胞による肺胞蛋白症発症機構の解明2016

    • 著者名/発表者名
      阿野哲士、菊池教大、石井幸雄
    • 学会等名
      第25回PneumoForum
    • 発表場所
      経団連会館、東京都千代田区
    • 年月日
      2016-11-05
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2021-02-19  

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