１細胞解析法を用いた糖尿病性腎症でのエピゲノム異常成立機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K15466
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 丸茂 丈史 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (70265817)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / 内科

研究成果の概要

糖尿病発症早期の血糖コントロールは体に記憶されており、後年になって糖尿病性腎症の進展に影響するが、最近エピジェネティクスが記憶の保持に関わることが示唆されている。エピジェネティクスは細胞ごとに異なるため一細胞解析技術を応用することにより詳細な解明が可能である。マウスの検討により、核内受容体Pxrや線維化因子Tgf-betaなどの遺伝子にDNAメチル化異常が生じており新たな治療標的になることが明らかになった。ヒトの検討により、腎臓の構成成分に特徴的なDNAメチル化パターンを尿診断に用いることにより、腎臓機能低下を診断可能であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病性腎症は透析原因疾患の第一位であり、新たな診断・治療法を開発する必要がある。記憶の保持に関わるエピジェネティクスの観点から検討することにより、糖尿病性腎症の発症と進行に関わる重要な経路が解明できると思われた。本研究でその候補となる複数の経路が明らかにされ、ヒトでの実証と病的意義の証明が今後必要である。さらに、糖尿病症例の尿DNAメチル化解析が、新たな尿診断の手法になる可能性を提示することができ、エピジェネティック尿検査の実現性について今後検討を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of Tgfb1 in diabetic kidney mesangial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Oba Shigeyoshi、Ayuzawa Nobuhiro、Nishimoto Mitsuhiro、Kawarazaki Wakako、Ueda Kohei、Hirohama Daigoro、Kawakami-Mori Fumiko、Shimosawa Tatsuo、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 16338-16338
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34612-3
  • URL: https://localhost/en/publications/a2a7f31e-583e-4f7a-ab63-c81fc4679e38
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of hypothalamic angiotensin receptor in prenatal programmed hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawakami-Mori Fumiko、Nishimoto Mitsuhiro、Reheman Latapati、Kawarazaki Wakako、Ayuzawa Nobuhiro、Ueda Kohei、Hirohama Daigoro、Kohno Daisuke、Oba Shigeyoshi、Shimosawa Tatsuo、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 21 ページ: 95625-95625
  • DOI: 10.1172/jci.insight.95625
  • URL: https://localhost/en/publications/638c8bb8-f809-451a-aa79-010068dc8555
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation of pregnane X receptor underlies metabolic gene alterations in the diabetic kidney (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida K, Tanaka Y, Ichikawa H, Watanabe M, Mitani S, Morita K, Fujii H, Ishikawa M, Yoshino G, Okinaga H, Nagae G, Aburatani H, Ikeda Y, Susa T, Tamamori-Adachi M, Fukusato T, Uozaki H, Okazaki T, Iizuka M
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 314 号: 4 ページ: F551-F560
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00390.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirohama D, Ayuzawa N, Ueda K, Nishimoto M, Kawarazaki W, Watanabe A, Shimosawa T, Marumo T, Shibata S, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 29 号: 1 ページ: 57
  • DOI: 10.1681/asn.2017030243
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/69b2027c-a414-432f-abad-16bfdada0dc8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DKDの基礎、エピジェネティック異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 84 ページ: 185-189
• [雑誌論文] Renal dysfunction induced by kidney-specific gene deletion of Hsd11b2 as a primary cause of salt-dependent hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Johannes Loffing, Ming-Zhi Zhang, Takeshi Marumo, and Toshiro Fujita
  • 雑誌名: Hypertension 巻: ―
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 糖尿病性腎症におけるエピジェネティック異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 260 ページ: 674-675
• [雑誌論文] 【エピゲノム研究】第３章 疾患エピゲノム研究 高血圧・腎疾患のエピゲノム異常 環境因子とメタボリックメモリー (2016)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 34 ページ: 128-33
• [学会発表] Two distinct regulations of pendrin by mineralocorticoid receptor in distal nephron (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Ayuzawa, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Wakako Kawarazaki, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
  • 学会等名: The 44th International Aldosterone Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性腎臓病に関わるエピジェネティクスと臨床応用への展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病性腎症とエピゲノム あらたなバイオマーカーとなりうるか？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史
  • 学会等名: 第25回日本未病システム学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] エピゲノム情報に基づく新しい腎臓病治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田敏郎、丸茂丈史
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎臓特異的DNAメチル化を尿中マーカーとした糖尿病性腎症の尿細管障害診断法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史、下澤達雄、河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、佐藤敦久、渥美義仁、星野純一、乳原善文、藤田敏郎
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] RAAS-driven pendrin regulation to maintain fluid homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Ayuzawa, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Kohei Ueda, Wakako Kawarazaki, Tastuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Pendrinの血圧・水電解質代謝調節作用に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎、鮎澤 信宏、上田 浩平、西本 光宏、河原崎 和歌子、下澤 達雄、丸茂 丈史、柴田 茂、藤田 敏郎
  • 学会等名: 第22回日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症におけるKlotho-Wnt-Rho pathwayの関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子、水野理介、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、森典子、大庭成喜、丸茂丈史、藤田敏郎
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] Pendrinの血圧・電解質代謝調節作用に関する役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎, 鮎澤 信宏, 西本 光宏, 河原崎 和歌子, 下澤 達雄, 丸茂 丈史, 柴田 茂, 藤田 敏郎
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子、水野理介、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、丸茂丈史、藤田敏郎
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2018)
  • 著者名/発表者名: Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Wakako Kawarazaki, Tatsuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Shigeru Shibata, Toshiro Fujita
  • 学会等名: International Aldosterone Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Mineralocorticoid receptor in renal intercalated cells mediates pendrin regulation by renin-angiotensin-aldosterone system to maintain fluid homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Ayuzawa, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Kohei Ueda, Wakako Kawarazaki, Tastuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic strategy against diabetic kidney disease based on the epigenetic information of the kidney (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] Aldosterone is essential for angiotensin II-induced upregulation of pendrin (2017)
  • 著者名/発表者名: Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto,Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Takeshi Marumo, Shigeru Shibata, Toshiro Fujita
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Systemic effect of renal 11beta-HSD2 deficiency on blood pressure regulation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Atsushi Watanabe, Tatsuo Shimosawa, Johannes Loffing, Ming-Zhi Zhang, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita
  • 学会等名: AHA Council on Hypertension American Society of Hypertension Joint Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 腎間在細胞ミネラロコルチコイド受容体欠損マウスを用いたPendrin制御機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鮎澤 信宏、上田 浩平、広浜 大五郎、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、丸茂 丈史、藤田 敏郎
  • 学会等名: 第60回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 抗加齢因子Klothoの発現低下は腎mTORC1の活性化を介して食塩感受性高血圧を惹起する (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、丸茂丈史、藤田敏郎
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会総会
• [学会発表] PendrinとNCC発現調節におけるアンジオテンシンIIとアルドステロンの異なる役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎、 柴田 茂、上田 浩平、鮎澤 信宏、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、下澤 達雄、丸茂 丈史、藤田 敏郎
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 特異的DNAメチル化signatureを用いた糖尿病性腎症の尿細管障害診断 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史、下澤達雄、河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、星野純一、乳原善文、藤田敏郎
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病性腎症でエピゲノム異常をきたす核内受容体PXRは腎糖新生を調整する (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉篤史 丸茂丈史 河原崎和歌子 西本光宏 鮎澤信宏 広浜大五郎 上田浩平 熊谷裕生 藤田敏郎
  • 学会等名: 第60回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎pendrinの発現機構と 血圧調節における役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 広浜 大五郎、鮎澤 信宏、上田 浩平、西本 光宏、河原崎 和歌子、渡邉 篤史、下澤 達雄、丸茂 丈史、柴田 茂、藤田 敏郎
  • 学会等名: 第21回心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病腎メサンギウム細胞のDNAメチル化異常によるTGFｂ発現増加をRA系阻害薬は抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大庭成喜、広浜大五郎、鮎澤信宏、西本光宏、河原崎和歌子、上田浩平、下澤達雄、丸茂丈史、藤田敏郎
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 加齢と食塩感受性高血圧～抗加齢因子Klothoの発現低下はRhoA活性化による血管収縮を惹起する～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子、水野理介、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、上田浩平、渡邉篤史、丸茂丈史、藤田敏郎
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] エピジェネティクス情報に基づく腎臓病へのアプローチ (2016)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史
  • 学会等名: 第46回日本腎臓学会東部学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] 腎臓エピゲノム情能に基づく生活習慣病に対する治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 高血圧の個別化医療 食塩感受性と個別医療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄, 丸茂丈史, 宿谷賢一, 小倉彩世子
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 間在細胞EGFP標識マウスを用いた間在細胞分取・解析法の確立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鮎澤信宏, 上田浩平, 広浜大五郎, 西本光宏, 河原崎和歌子, 渡邉篤史, 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-18
• [学会発表] 糖尿病性腎症で核内受容体PXRはエピジェネティクス異常をきたし線維化因子RGC32を増加させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉篤史, 丸茂丈史, 河原崎和歌子, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 上田浩平, 熊谷裕生, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] PendrinとNCC発現調節におけるアンジオテンシンIIとアルドステロンの異なる役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 広浜大五郎, 柴田茂, 上田浩平, 鮎澤信宏, 西本光宏, 河原崎和歌子, 渡邉篤史, 丸茂丈史, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] 抗加齢因子Klotho発現低下に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子, 丸茂丈史, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 上田浩平, 渡邉篤史, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第59回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-16
• [図書] 別冊医学のあゆみ 【クリニカルエピゲノミクス】 各種疾患 腎臓病にかかわるエピゲノム異常 糖尿病性腎症を中心に (2016)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史, 下澤達雄
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社