新規アプローチによる1型糖尿病発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K15491
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 深見 真紀 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 部長 (40265872)
• 研究分担者: 綾部 匡之 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 生体防御系内科部, 研究員 (80566555)
• 研究協力者: 奥野 美佐子 ; 牛嶋 規久美
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 遺伝子 / 疾患 / 感受性 / 糖尿病 / 疾患感受性

研究成果の概要

本研究では、次世代シークエンスを含む最新の技術を用いて1型糖尿病患者の遺伝子解析を行った。その結果、PTPN2，CD101，KLF11、RFX6などの遺伝子の異常が日本人における1型糖尿病の発症に関与していることが明らかとなった。また、既知の糖尿病関連遺伝子の中では、INS、HNF1A、HNF4A,、HNF1Bが、小児期発症1B型糖尿病の原因遺伝子としてとくに重要であることが見いだされた。また17q12-q21領域の多型が低年齢小児における糖尿病のリスクに関連することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

1型糖尿病は、生涯にわたる治療を必要とし、また多彩な合併症を招きうる難治性疾患である。本症の発症原因には未解明の点が多い。本研究では、日本人患者における既知遺伝子変異の特徴を明らかとし、また、1型糖尿病に関与すると推測される新たな遺伝子変異を明らかとした。これらの知見は、人種特異的な1型糖尿病の発症メカニズムの解明につながる。

研究成果

• [雑誌論文] A heterozygous protein‐truncating RFX 6 variant in a family with childhood‐onset, pregnancy‐associated and adult‐onset diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiba K.、Ushijima K.、Fukami M.、Hasegawa Y.
  • 雑誌名: Diabetic Medicine 巻: 未定 号: 10 ページ: 1772-1776
  • DOI: 10.1111/dme.13970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Japanese Study Group of Insulin Therapy for Childhood and Adolescent Diabetes. KLF11 (MODY7) variant in a family clinically diagnosed with early childhood-onset type 1B diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Ushijima K, Narumi S, Ogata T, Yokota I, Sugihara S, Kaname T, Horiwaka Y, Matsubara Y, Fukami M, Kawamura T
  • 雑誌名: Pediatric Diabetes 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein-altering variants of PTPN2 in childhood-onset Type 1A diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno M.、Ayabe T.、Yokota I.、Musha I.、Shiga K.、Kikuchi T.、Kikuchi N.、Ohtake A.、Nakamura A.、Nakabayashi K.、Okamura K.、Momozawa Y.、Kubo M.、Suzuki J.、Urakami T.、Kawamura T.、Amemiya S.、Ogata T.、Sugihara S.、Fukami M.、the Japanese Study Group of Insulin Therapy for Childhood and Adolescent Diabetes
  • 雑誌名: Diabetic Medicine 巻: 35 号: 3 ページ: 376-380
  • DOI: 10.1111/dme.13566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive screening for monogenic diabetes in 89 Japanese children with insulin-requiring antibody-negative type 1 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ushijima K, Fukami M, Ayabe T, Narumi S, Okuno M, Nakamura A, Takahashi T, Ihara K, Ohkubo K, Tachikawa E, Nakayama S, Arai J, Kikuchi N, Kikuchi T, Kawamura T, Urakami T, Hata K, Nakabayashi K, Matsubara Y, Amemiya S, Ogata T, Yokota I, Sugihara S
  • 雑誌名: Pediatric Diabetes 巻: 19 号: 2 ページ: 243-250
  • DOI: 10.1111/pedi.12544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleotide substitutions in CD101, the human homolog of a diabetes susceptibility gene in non-obese diabetic mouse, in patients with type 1 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuno M, Kasahara Y, Onodera M, Takubo N, Okajima M, Suga S, Watanabe N, Suzuki J, Ayabe T, Urakami T, Kawamura T, Kikuchi N, Yokota I, Kikuchi T, Amemiya S, Nakabayashi K, Hayashi K, Hata K, Matsubara Y, Ogata T, Fukami M, Sugihara S
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 286-294
  • DOI: 10.1111/jdi.12586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Variants associated with autoimmune Type 1 diabetes in Japanese children: implications for age-specific effects of cis-regulatory haplotypes at 17q12-q21 (2016)
  • 著者名/発表者名: Ayabe T, Fukami M, et al.
  • 雑誌名: Diabet Med. 巻: 33 号: 12 ページ: 1717
  • DOI: 10.1111/dme.13175
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた1型糖尿病感受性因子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 1B型糖尿病発症における単一遺伝子変異の寄与の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牛嶋規久美, 深見真紀, 綾部匡之, 奥野美佐子, 鳴海覚志, 緒方勤, 菊池信行, 菊池透, 川村智行, 浦上達彦, 横田一郎, 雨宮伸, 杉原茂孝
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 若年発症1B型糖尿病家系で同定した新規KLF11変異について-KLF11変異の表現型スペクトラムの拡張 (2017)
  • 著者名/発表者名: 牛嶋規久美, 深見真紀, 鳴海覚志, 緒方勤, 浦上達彦, 横田一郎, 菊池信行, 菊池透, 雨宮伸, 杉原茂孝, 川村智行
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] Nucleotide substitutions in CD101, the human homolog of diabetes mellitus susceptibility gene in non-obese diabetic mouse, in patients with type 1 diabetes mellitus (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuno M, Kasahara Y, Takubo N, Okajima M, Suga S, Suzuki J, Ayabe T, Urakami T, Kawamura T, Kikuchi N, Yokota I, Kikuchi T, Amemiya S, Ogata T, Fukami M, Sugihara S
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-19
  • 国際学会
• [学会発表] Next-generation sequencing-based comprehensive mutation screening in 89 Japanese children clinically diagnosed with type 1B diabetes (2016)
  • 著者名/発表者名: Ushijima K, Fukami M, Ayabe T, Okuno M, Narumi S, Ogata T, Kikuchi N, Kikuchi T, Kawamura T, Urakami T, Yokota I, Amemiya S, Sugihara S
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-18
  • 国際学会
• [学会発表] ucleotide substitutions in CD101, the human homolog of diabetes mellitus susceptibility gene in non-obese diabetic mouse, in patients with type 1 diabetes mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuno M, Kasahara Y, Takubo N, Okajima M, Suga S, Suzuki J, Ayabe T, Urakami T, Kawamura T, Kikuchi N, Yokota I, Kikuchi T, Amemiya S, Ogata T, Fukami M, Sugihara S.
  • 学会等名: 42th Annual Conference of the International Society for Pediatrics and Adolescent Diabetes
  • 発表場所: Spain
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会
• [備考] 国立研究開発法人国立成育医療研究センター 分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/
• [備考] 研究開発法人国立成育医療研究センター分子内分泌研究部
  • URL: https://www.ncchd.go.jp/scholar/research/section/endocrinology/index.html
• [備考] 研究開発法人国立成育医療研究センター
  • URL: https://www.ncchd.go.jp/index.html
• [備考] 研究開発法人国立成育医療研究センター分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/